Алт спид

Алт спид

Factors Associated with Elevated ALT in an International HIV/HBV Co-Infected Cohort on Long-Term HAART
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206023/

Задуманные и разработанные эксперименты: JS SL GJD CLT SRL. Выполнены эксперименты: JS GVM AA KR GJD CLT SRL. Проанализированы данные: JA ECS. Написал бумагу: JA ECS CLT SRL. Набор и сбор пациентов: JS GVM AA KR KF RF GJD. Выполненные лабораторные испытания: HSH ML.

Предыдущие исследования продемонстрировали, что инфекция вируса гепатита B (HBV) увеличивает риск повышения ALT у пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV в течение первого года ВААРТ; однако имеются ограниченные данные о распространенности подъемов ALT с длительным ВААРТ в этой группе пациентов.

Чтобы идентифицировать факторы, связанные с повышением ALT в коинфицированной когорте ВИЧ-HBV, получавшей пролонгированную ВААРТ, данные из 143 пациентов с сочетанной инфекцией на ВААРТ, зарегистрированной в международной ко-инфицированной когорте ВИЧ-HBV, где были получены измерения ALT каждые 6 месяцев , Анализ каждого человека использовался для определения частоты повышения ALT (≥2,5 × ULN) при каждом посещении. Факторы, связанные с повышением ALT, были определены с использованием многомерной логистической регрессии с обобщенными оценочными уравнениями для учета коррелированных данных. Среднее время ВААРТ в конце наблюдения составляло 5,6 года (диапазон 0,4-13,3) лет. Во время наблюдения средний показатель АЛТ составлял 36 ед / л, при этом 10,6% посещений лиц классифицировались как имеющие повышение ALT. Большинство подъемов ALT были 2-го класса (86,5%), и только 13,5% от всех повышений АЛТ класса 3 или выше. Однофакторные ассоциации с повышением ALT (p

В этой коинфицированной когорте ВИЧ-HBV повышенный АЛТ после> 1 года ВААРТ был необычным, а резкие повышения АЛТ были редкими. Со-инфицированные ВИЧ-HBV пациенты на долгосрочных ВААРТ, которые либо HBeAg положительные, либо имеют количество CD4

Около 33 миллионов человек инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. Совместная инфекция ВИЧ-гепатита В (HBV) распространена из-за общих путей передачи, при этом сообщалось о том, что 6-9% ВИЧ-инфицированных людей в развитых странах и в Азии хронически инфицированы HBV [2] — [ 4]. ВИЧ-инфекция оказывает значительное влияние на естественную историю инфицирования HBV, с увеличением уровня ДНК HBV и повышенным риском связанной с печенью смертности [5] — [6].

Совместная инфекция с HBV явно увеличивает риск развития аланинаминотрансферазы (ALT) у пациентов с ВААРТ [7]. Ингибиторы протеазы связаны с повышенным АЛТ, при этом высокий риск ритонавира представляет наибольший риск [8]. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI) также были связаны с гепатотоксичностью, особенно невирапином, как частью синдрома гиперчувствительности [9]. Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов (НИОТ) имеют самый низкий риск, но связаны с токсичностью печени от стеатогепатита и митохондриальной токсичности [10]. Иммунное восстановление также было признано в качестве возможного фактора риска для повышенного АЛТ после начала ВААРТ [11] — [12]. Другим фактором, способствующим лечению, может быть снятие терапии ламивудином (LMV) и / или развитие резистентности к LMV, что приводит к усиленной репликации HBV [13] — [14]. Наконец, могут быть выбраны иммунные защитные мутанты HBV, включая мутации, которые снижают синтез HBeAg или до-основных мутантов, вызывая прогрессирующее повреждение печени [12].

При длительном контакте с ВААРТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV может наблюдаться повышенный риск повышения ALT из-за более продолжительной продолжительности гепатотоксических препаратов и повышенного иммунного ответа на антигены HBV. В качестве альтернативы, риск может уменьшаться с более длительным ВААРТ, особенно если HBV-активные препараты эффективно контролируют репликацию HBV. Чтобы определить факторы, связанные с повышенным АЛТ среди коинфицированных пациентов с ВИЧ-HBV на ВААРТ дольше, чем один год, мы изучили перспективную международную когорту ВИЧ-HBV-коинфицированных пациентов.

Письменное информированное согласие было получено от всех участников, и это исследование было одобрено соответствующими комитетами по этике научных исследований в Австралии, США и Таиланде. Это исследование проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.

169 ВИЧ-инфицированных людей, инфицированных ВИЧ / HBV, были зачислены с сайтов в Австралии (больница Альфреда, больница Королевского Мельбурна и клиника сексуального здоровья в Мельбурне, Мельбурн, больница Сент-Винсента и площадь Тейлора, Сидней); Соединенные Штаты (Многоцентровое когортное исследование по СПИДу — MACS) и в Таиланде (ВИЧ-NAT, Тайский центр исследований СПИДа Красного Креста в Бангкоке) в период с октября 2004 года по февраль 2008 года. Ранее были указаны критерии приемлемости [15]. Лица с хроническим вирусом гепатита С (HCV, антитело против HCV и РНК HCV при входе в исследование) не имели права. Для включения в этот анализ мы выбрали только те временные точки, в которых пациент находился на ВААРТ, имели положительный HBsAg и оценивали ALT. Таким образом, это исследование включало 701 человек-визитов от 143 пациентов.

Клинические и лабораторные данные собирались или абстрагировались от медицинских записей при поступлении на учебу и через 6-месячные последующие визиты. Клинические данные включали демографические данные, предшествующую и текущую антивирусную терапию и анти-HBV-терапию, предыдущие / настоящие болезни, определяющие СПИД, хроническую болезнь печени, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), асцит, варикоз пищевода, печеночную энцефалопатию и стадию Child-Pugh. Лабораторные измерения включали ALT, аспартатаминотрансферазу (AST), международное нормированное соотношение (INR) или протромбиновое время, гемоглобин, количество лейкоцитов, тромбоциты, антиген гепатита B e (HBeAg), антитело против HBe (анти-HBe), поверхностное антитело HB ( анти-HBs), РНК ВИЧ, количество CD4 во время посещения исследования и количество CD4 надира. Вирус дельта-вируса гепатита (HDV) был собран только при вступлении в исследование. Данные о потреблении алкоголя и соблюдении ВААРТ также собирались при каждом посещении. Пациенты в США и Австралии набирали до четырех лет наблюдения, а также из Таиланда до 18 месяцев.

ДНК HBV определяли количественно с использованием ПЦР RealART ™ HBV LC (QIAGEN), нижнего предела обнаружения (LLOD) 20 МЕ / мл, в соответствии с инструкциями производителя.

РНК ВИЧ определяли количественно с помощью одобренного стандартного теста, используемого на каждом участке, которые выполнялись в соответствии с инструкциями производителя. Для анализа РНК ВИЧ была классифицирована как обнаруживаемая (≥400 копий / мл) или неопределяемая (

Это продольное исследование включало данные от 9 посещений для каждого участника. При каждом исследовании посещение повышенного ALT определялось с использованием критериев ACTG: степень 0 ( 2,5-5,0 × ULN); класс 3 (> 5,0-10,0 × ULN); и класс 4 (> 10,0 × ULN)), где ALT ULN была установлена ​​на уровне 30 U / L для мужчин и 19 U / L для женщин на основе Prati et al [16]. Клинические и лабораторные переменные, изученные в анализах, включали посещение исследования, место набора, пол, возраст> 40 лет, употребление инъекционных наркотиков (ПИН) при поступлении в исследование, мужчины, имеющие контакт с мужчинами (МСМ), гетеросексуальные контакты, предыдущие СПИД-определяющие болезнь, ДНК HBV ≥ 2000 МЕ / мл, статус HBeAg, статус анти-HBe, антиретровирусные препараты с высоким HBV (АРВ), длительность ВААРТ, текущие АРВ-препараты, обнаруживаемая РНК ВИЧ (> 400 копий / мл), количество лимфоцитов CD4 и тока , медианное еженедельное потребление алкоголя и компоненты оценки Child-Pugh. Обрезание ДНК HBV, используемое в этом анализе, было ≥ 2000 МЕ / мл, поскольку ранее было показано, что он ассоциируется с повышением ALT в течение первых 18 месяцев ВААРТ [17].

Стандартная описательная статистика (например, частота, проценты) использовалась для характеристики когорты исследования при входе в исследование. Распространенность и кумулятивная частота повышения ALT уровня 2 или выше и изменение медианы ALT во времени отображались графически. Множественная логистическая регрессия с надежной оценкой дисперсии была использована для определения характеристик, связанных с повышением ALT уровня 2 или выше, при учете корреляции между субъектами [18]. Чтобы учесть проспективный дизайн исследования и фундаментальные различия между когортами, мы вынудили ковариаты для ознакомительной поездки, места учебы и пола во все многомерные модели. Наблюдения с отсутствующими данными были включены в анализ множественной регрессии с использованием множественного вменения [19]. Все статистические анализы были выполнены с использованием SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC), а статистическая значимость была определена как p-значение

Большая часть когорты была мужчиной (90,2%), старше 40 лет (62,9%) и с фактором риска ВИЧ-инфекции МСМ (71,3%), как указано в таблице 1. ДНК HBV была обнаружена в 21,0%, а ВИЧ-РНК была обнаружено у 15,8% пациентов. Около половины когорт было положительным HBeAg (50,8%). Среднее время на ВААРТ после начала ВААРТ при регистрации в этом исследовании и в конце наблюдения составляло 3,5 года (диапазон 0,3-10,8 года) и 5,6 (0,4-13,3) года соответственно. Шестьдесят два процента пациентов получали ингибитор обратной транскриптазы без нуклеозида и 38% ингибитор протеазы. Девяносто три процента пациентов с ВААРТ имели HBV-активные агенты как часть их схемы ВААРТ, в которую вошли ламивудин (LMV) или эмтрицитабин (FTC, 18,2%), тенофовир дизопроксилфумарат (TDF, 13,3%) и TDF с LMV или FTC (61,5%). Исходный CD4 был

для анализа мужская категория включает в себя 1 трансгендерного лица M-> F.

некоторые участники сообщают о нескольких факторах риска.

MACS: многоцентровое когортное исследование по СПИДу; ПИН: внутривенное употребление наркотиков; АРВ: антиретровирусное средство; ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия; МСМ: мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами; HBeAg / Ab: антиген / антитело против гепатита B e; NRTI: ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидов; PI: ингибитор протеазы; NNRTI: ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы; LMV: ламивудин; FTC: эмтрицитабин; TDF: тенофовир дизопроксил фумурата.

Через 701 человек-визитов средний ALT составлял 36 (IQR 26-50), и, в частности, он оставался относительно стабильным на протяжении всего наблюдения (рисунок 1). Только 74 человека (10,6%) были классифицированы как имеющие повышение уровня 2 или выше уровня АЛТ, большинство из которых были 2-го класса (86,5%, n = 64), а 3 и 4 уровня отмечены в 10,8% (n = 8) и 2,7% (n = 2) посещений, соответственно. Вероятность повышения АЛТ сорта 2 или выше оставалась стабильной примерно на 10% во время наблюдения (рисунок 2). Кумулятивная частота достигла 33% к концу периода исследования (рисунок 2). Напротив, кумулятивная частота повышения уровня 3 или выше была низкой — 8,7% (данные не показаны).

Большинство подъемов ALT (78,4%) были у пациентов с более чем одним посещением с повышением ALT уровня 2 или выше. У трех из этих пациентов повышенный АЛТ в течение как минимум 2 лет (5 последовательных посещений). Мы не смогли определить, были ли эти постоянные возвышения ALT связаны с неблагоприятными результатами.

Связь между повышенной ALT и анти-HBe-сероконверсией отсутствовала. Сероконверсия анти-HBe наблюдалась в общей сложности у 10 пациентов, но повышенный ALT наблюдался до сероконверсии против HBe только у одного пациента. У этого пациента повышение АЛТ продолжалось после сероконверсии. У остальных 9 пациентов не было изменений в ALT до или после сероконверсии против HBe

Однофакторный анализ (таблица 2) показал, что история болезни, связанной со СПИДом, ДНК HBV> 2000 МЕ / мл, положительный статус HBeAg, количество CD4

Степень 2 или выше (критерии ACTG), ULN ALT составляла 30 для мужчин и 19 для женщин.

медианные еженедельные стандартные напитки.

ПИН: внутривенное употребление наркотиков; АРВ-терапия: антиретровирусная; ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия; HBeAg / Ab: антиген / антитело против гепатита B e; LMV: ламивудин; TDF: тенофовир дизопроксил фумарат; FTC: эмтрицитабин.

Дополнительные переменные, проанализированные на однофакторном уровне, которые не были статистически значимыми, включали: местоположение сайта найма, пол, ознакомительную поездку, когда-либо ПИН, контакт МСМ, гетеросексуальный контакт, статус анти-HBe и обнаружимую РНК ВИЧ.

HBeAg: антиген гепатита В e.

Это исследование является первым, специально предназначенным для изучения возвышений ALT в большой, долгосрочной когорте пациентов с ВИЧ-HBV-ко-инфицированными на> 1 год ВААРТ. Мы обнаружили, что у пациентов с ВААРТ на среднее время более 5 лет ALT оставался относительно стабильным, вероятность подъемов ALT была низкой и не увеличивалась с течением времени, и большинство подъемов ALT были учтены пациентами с более чем одним эпизодом повышения ALT , Оценочная совокупная заболеваемость повышений ALT уровня 2 или выше составляла 33% за 4 года, а для 3-го или более высокого уровня — только 8,7%. Пациенты с более развитым ВИЧ (последующее посещение CD4-счетчика

Повышенный АЛТ обычно рассматривается как маркер печеночного некроза и воспаления, хотя повреждение печени может присутствовать при нормальном АЛТ [5], [20]. Отрадно, что повышение ALT в ко-инфицированных ВИЧ-HBV пациентах на ВААРТ в течение нескольких лет было низким и не увеличивалось с продолжительностью ВААРТ. Только у трех пациентов повышенный АЛТ в течение длительного периода (не менее 2 лет). Несколько наблюдательных когортных исследований показали, что частота подъемов ALT на ВААРТ варьировалась от 5-45% и варьировалась в зависимости от используемого определения, включая любое превышение над нормальным, мягким возвышением (вплоть до 2-го уровня, включая> 2,5-5 × ULN ) и тяжелой отметки (класс 3> 5 10 × ULN). Кроме того, в большинстве опубликованных наблюдательных когортных исследований пациентов с ко-инфекцией гепатита были включены как HCV, так и HBV-коинфекция с более высоким процентом пациентов, коинфицированных HCV, чем HBV [7] — [8], [17], [ 21] — [31]. Дальнейшие исследования в этих исследованиях варьировались от 6 месяцев до 4,8 лет (медиана 17,8 месяцев), а общие факторы, связанные с повышением АЛТ, включали схемы ритонавира или невирапина и исходные ALT [8], [25] — [27], [31] — [32]. Эти исследования были сосредоточены на пациентах, не получавших лечение, начиная с ВААРТ или пациентов с ПИ-наивным, начиная с схем, содержащих PI, и предположили, что наибольший риск повышенного ALT был ранним после начала ВААРТ. Напротив, в нашем исследовании 94,4% пациентов получали ВААРТ более 12 месяцев. Одна ранее опубликованная наблюдательная когорта, описывающая заболевание печени, включала только инфицированных ВИЧ-HBV пациентов и сообщала, что у пациентов со средними трансаминазами выше ULN значительно чаще развивается прогрессирующее заболевание печени [29].

Значительная связь между более низким числом CD4 и повышенным ALT в предыдущих исследованиях не сообщалась. В одном исследовании пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV не было достоверной связи между средним числом CD4 во время наблюдения и развитием прогрессирующего заболевания печени [29], тогда как Sulkowski et al. сообщили, что увеличение количества лимфоцитов CD4 связано с тяжелой гепатотоксичностью (ALT> 5 × ULN) при коинфекции ВИЧ-гепатита [7]. В исследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, которые исключают вирусный гепатит, одно исследование сообщило об увеличенном риске ALT с более низким CD4, тогда как в другом исследовании сообщалось о противоположных результатах [33] — [34]. Мы с удивлением обнаружили эту ассоциацию в связи с коинфекцией ВИЧ-HBV, учитывая нашу предыдущую работу, в которой показано, что у пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV, не получавших ВААРТ, более низкий показатель CD4 ассоциировался с меньшим количеством HBV-специфических Т клеток [35], и что в течение первых 48 недель после HBV-активного ВААРТ [11] было мало увеличения HBV-специфических Т-клеток. Однако повышенный АЛТ может быть вторичным как адаптивным, так и врожденным иммунным ответам (обобщен в [36]). Возможно, что другие факторы могут приводить к увеличению АЛТ даже у пациентов с хорошо контролируемой ДНК HBV, таких как циркулирующий липополисахарид (ЛПС) у ВИЧ-инфицированных пациентов, который выше у пациентов с низким количеством лимфоцитов CD4 [37] — [38]. Повышенный ЛПС может увеличить активацию клеток Купфера [39], что приводит к прогрессированию заболевания печени, как описано при инфекции HCV, коинфекции ВИЧ-HCV и алкогольной болезни печени [40] — [42], и мы недавно продемонстрировали, что LPS также значительно повышен в коинфекции ВИЧ-HBV [43].

HBeAg положительный статус представляет собой большую репликацию HBV и считается суррогатным маркером повышенной ДНК HBV у пациентов, не получавших лечение. ДНК HBV обычно выше в HBeAg, чем в HBeAg-отрицательном заболевании [44]. Скорости HBeAg-потери и / или сероконверсии низки после HBV-активного NRTI, даже в условиях длительного подавления ДНК HBV [45] — [46]. В этом исследовании как положительный статус HBeAg, так и ДНК HBV ≥ 2000 МЕ / мл были значительно связаны с повышенным АЛТ на одномерном уровне, однако только статус HBeAg оставался значимым, когда как ДНК HBeAg, так и HBV были включены в многомерную модель. Эти данные могут быть объяснены низким числом пациентов с ДНК HBV выше 2000 МЕ / мл (15%) по сравнению с почти половиной когорты (45%), являющейся положительной HBeAg в течение последующего периода. HBeAg также может быть суррогатом для длительности заражения HBV, переменной, которую мы не смогли собрать в этой когорте. В целом, пациенты, которые являются HBeAg положительными, инфицированы в течение более короткого периода времени, чем те, кто является HBeAg отрицательным [47], и поэтому более склонны к вступлению в иммуноактивную фазу, которая может способствовать повышению ALT.

Есть несколько ограничений данного исследования. Во-первых, возможно, мы, возможно, недооценили распространенность повышенного АЛТ в нашей когорте, поскольку пациенты получали только АЛТ каждые 6 месяцев. Из-за отсутствующих данных АЛТ было исключено 182 человека-посещения. Однако мы считаем, что это вряд ли повлияло на конечные результаты из-за большого общего размера выборки. Во-вторых, наше использование пересмотренных более строгих руководящих принципов для определения нормального АЛТ может увеличить распространенность повышенного АЛТ; однако мы считаем, что это определение было уместным, учитывая, что предыдущие исследования показали, что уровни АЛТ ниже при коинфекции даже при постановке заболевания печени [6] и что они являются общепринятыми нормальными уровнями ALT у пациентов с моноинфекцией HBV [Руководство AASLD [48]]. В-третьих, мы не измеряли РНК HCV или HDV Ab или РНК во время наблюдения. Учитывая высокую частоту МСМ в этой когорте, острый HCV может быть возможным объяснением повышенного ALT, хотя у нас нет доказательств этого. Напротив, существует низкая распространенность инфекции HDV в Австралии и Таиланде ([49] — [50], личное общение, Скотт Боуден, Викторианская лаборатория по инфекционным заболеваниям), поэтому мы считаем, что это будет маловероятной причиной повышенного ALT. В-четвертых, мы завербовали пациентов из трех географически разных мест; поэтому распределение генотипов HBV и этническая принадлежность были разными; однако сайт по найму не был значимым фактором в любом анализе. Наконец, мы напрямую не оценивали тяжести заболевания печени, кроме баллов Childs-Pugh. Оценки Childs-Pugh для когорты варьировались от 5-7 на протяжении всего наблюдения, что свидетельствует о относительно мягком заболевании печени в когорте, поэтому наши результаты могут быть неприменимы к когортам с более развитой болезнью печени.

В заключение, в большой потенциальной когорте пациентов, инфицированных ВИЧ-HBV на ВААРТ, до 13,3 лет в конце наблюдения, распространенность повышенного АЛТ была низкой и была стабильной во время учебных посещений. Количество CD4

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует. Обратите внимание, что Частная клиника Тейлора (TSPC), Сидней, Австралия, не является компанией; это частная клиника врачей общей практики, которая специализируется на медицине для сексуального здоровья. Некоторые пациенты в этом кабинете были набраны из этой клиники, и они посетили TSPC для своих учебных визитов.

Финансирование: авторы признают финансирование от Национального института здоровья RO1 A1060449. Некоторые из данных этой рукописи были собраны Многоцентровым когортным исследованием по СПИДу (MACS) с центрами (главными исследователями) в Школе общественного здравоохранения Джона Хопкинса Блумберга (Джозеф Б. Марголик, Лиза П. Якобсон), Центр здоровья Говарда Брауна, Медицинская школа им. Фейнберга, Северо-западный университет и Бюро медицинских услуг округа Кук (Джон П. Фейр, Стивен М. Волински), Калифорнийский университет, Лос-Анджелес (Роджер Детельс) и Университет Питтсбурга (Чарльз Р. Ринальдо). MACS финансируется Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний с дополнительным дополнительным финансированием из Национального института рака, предоставляет UO1-AI-35042, UL1-RR025005 (GCRC), UO1-AI-35043, UO1-AI-35039, UO1-AI-35040 и UO1-AI-35041. JA является научным сотрудником по исследованиям в области здравоохранения и медицинских исследований (NHMRC), а также сотрудником практики NHMRC. Финансисты не играли никакой роли в разработке исследований, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовить рукопись.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий