Интерферона альфа гепатиты

Интерферона альфа гепатиты

Concurrent Autoimmune Hepatitis and Grave’s Disease in Hepatitis C during Pegylated Interferon α-2a and Ribavirin Therapy
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3178924/

Было показано, что классический интерферон α связан с развитием различных аутоиммунных нарушений. 34-летняя белая женщина с хронической инфекцией вируса гепатита С, которую лечили пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином, развила болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит (AIH) через 32 и 44 недели, соответственно, после начала терапии. Диагноз AIH был сделан на основе новой разработки антител против гладких мышц, антимитохондриальных антител и результатов биопсии печени. Это было подтверждено положительным ответом на вызов стероидов и оценивали в соответствии с международной системой оценки АИГ. На основе предыдущих отчетов о случаях мы рассмотрим существующую литературу. Клиницисты должны знать о возможности множественных аутоиммунных нарушений во время терапии на основе интерферона при хроническом гепатите.

В настоящее время комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином широко используется для лечения хронического гепатита С (ХСН). Настоящим мы описываем случай одновременного наступления аутоиммунного гепатита (AIH) и болезни Грейвса во время этой терапии через аутоиммунный процесс. Эти данные свидетельствуют о том, что клиницисты должны осознавать возможное развитие множественных аутоиммунных заболеваний во время комбинированной терапии для ХГС.

Была оценена 34-летняя кавказская женщина, активный курильщик с историей склероза вагинального лишайника, для симптомов усталости. Она отрицала употребление алкоголя, внутривенное употребление наркотиков или переливание крови и находилась в моногамных отношениях.

Тренировка выявила вирус генотипа 1b гепатита С с вирусной нагрузкой 5720 МЕ / мл. Ее предварительная обработка аланиновой трансаминазой (АЛТ) и аспартат-трансаминазой (АСТ) составляла 72 и 74 ед / л, с биопсией печени, демонстрирующей слабое воспаление в печени и минимальный фиброз [Рисунок 1; Таблица 1].

Предварительная обработка биопсии печени, показывающая слабое воспаление и минимальный фиброз

Результаты лабораторных исследований на презентации

У пациента были нормальные тесты функции щитовидной железы до начала терапии 180 мкг ПЭГ-ИФН в неделю и 400 мг рибавирина два раза в день. У нее был быстрый вирусологический ответ с ее вирусной нагрузкой, достигающей менее 5 МЕ / мл в течение месяца. После 32 недель лечения у нее развились сердцебиение, тремор, потеря веса и бессонница. Лабораторная оценка показала, что тиреотропный гормон подавляется при 0,02 мкМЕ / мл; свободный Т3 и свободный Т4 повышались при 1007 мкг / дл и 3,45 нг / дл соответственно. Щитовидная железа имела диффузное и интенсивное гомогенное поглощение йодом-123. Несмотря на отрицательные тиреотропные иммуноглобулины (TSI) антитела, наличие типичных клинических проявлений наряду с диффузным поглощением в сцинтиграфии соответствовало болезни Грейвса. Она получила радиойодную абляцию при тиреотоксикозе без прекращения противовирусной терапии. Через 44 недели после начала лечения ее ферменты печени были увеличены с помощью AST 652, ALT 432 и ALP 413 с нормальным уровнем билирубина [Рисунок 2].

Клинический курс пегилированного интерферона α-2 плюс терапия рибавирином для инфицирования вирусом гепатита С

Серологическая оценка исключала вирусный гепатит, уровень a1-антитрипсина был нормальным, и не было никаких доказательств болезни Вилсона или гемохроматоза. У нее не было никаких рецептурных или внебиржевых лекарств, которые могли бы объяснить это необычное повышение ферментов печени.

Дальнейшая работа выявила недавно повышенные антимитохондриальные и антиглазничные мышцы с нормальными иммуноглобулинами. Повторная биопсия печени [Рисунок 3] выявила перипортальные воспалительные лимфоплазматические инфильтраты и почечный некроз без желчных повреждений и межпанельного гепатита, совместимых с диагнозом AIH [Таблица 2].

Биопсия печени после лечения пегилированным интерфероном α-2, показывающая межфазный гепатит и лимфоцитарный инфильтрат

Лабораторные данные во время повышенных трансаминаз

Применяя Международные диагностические критерии для диагностики АМС, [1], мы получили оценку 12; генерируя интерпретацию «вероятного» AIH. Ее начали с преднизона и азатиопурина с последующей нормализацией трансаминаз. Характер повышения трансаминаз, положительные антимитохондриальные и антиглазничные антитела, гистологические особенности и ответ на преднизон и азатиопурин подтвердили диагноз АИГ. Несколько уровней РНК вируса гепатита С (HCV) оставались необнаружимыми.

Комбинация ПЭГ-ИФН и рибавирина является стандартной терапией для ВГС [2]. Иммуногенная активность ПЭГ-ИФН может спровоцировать появление, обострение или проявление de novo ряда аутоиммунных нарушений, включая дисфункцию щитовидной железы, сахарный диабет 1-го типа, иммуно-опосредованную тромбоцитопению, гемолитическую анемию, псориаз, ревматоидный артрит, системную волчанку- синдромы, аутоиммунный гастрит, первичный билиарный цирроз, АМС и саркоидоз, причем их зарегистрированная распространенность варьирует от 4% до 19% [3-5].

Сообщалось о возникновении АИГ у пациентов, получавших ИФН для рассеянного склероза, [3] хронического миелоидного лейкоза [4] и совсем недавно в злокачественной меланоме [5]. У пациентов с ХСН первоначальные сообщения о случаях обострения заболевания печени во время лечения ИФН были приписаны АИГ после неправильного диагноза вирусного гепатита и усугублялись иммуностимулирующими эффектами ИФН. Однако в исследовании, проведенном в начале прошлого десятилетия, Гарсия-Бьюи и др. Сообщили о 7 женщинах из 144 пациентов, первоначально диагностированных как истинный ВГС, у которых лечение ИФН-α привело к обострению болезни печени, которая успешно ответила на кортикостероиды плюс азатиопурин. [ 6] Они пришли к выводу, что у женщин с ВГС может существовать генетическая восприимчивость к АИГ, возможно, вызванная иммуностимулирующими эффектами во время терапии интерферонами [6]. С тех пор в англоязычной литературе были опубликованы спорадические случаи [Таблица 3] с подтвержденным биопсией АМГ после лечения ПЭГ-ИФН, которым успешно управляли стероиды или азатиопурин.

Предыдущие случаи АГН после терапии ПЭГ-ИФН, представленные в английской литературе

Из таблицы 3 видно, что большинство случаев имели место у самок [7-11]. Почти половина зарегистрированных пациентов, в том числе наша, была кавказской. [8912] Большинство пациентов (подобно нашему пациенту) страдали от инфекций HCV типа 1b. [81012] Однако, в отличие от нашего пациента, остальных пациентов лечили ПЭГ-ИФН типа 2b. Недавно был опубликован случай AIH, который развился почти через 2 года после вирусного клиренса с IFN, что свидетельствует о важности долгосрочного наблюдения даже после устойчивого вирусологического ответа, по крайней мере у пациентов с основным аутоиммунным диатезом [11]. ИФН-индуцированный АИГ завершился молниеносным гепатитом в двух из зарегистрированных случаев. [810]

В целом, из-за общего ослабления иммунного ответа у субъектов ВИЧ, аутоиммунные заболевания считались нечастыми. Однако в 2006 году Казанаве сообщил об AIH у ВИЧ-инфицированного пациента с HCV-ВИЧ, который лечился IFN [13]. Дальнейшие сообщения о случаях [910] подтвердили, что раннее начало антиретровирусной терапии приводит к сохранению хорошего иммунного статуса, тем самым предрасполагая ВИЧ-позитивных пациентов к аутоиммунным заболеваниям, сходным с общей популяцией [9].

Использование ПЭГ-ИФН и рибавирина для рецидива после HCV после трансплантации печени также было связано с АИГ [1214]. Кроме того, возникновение нового типа дисфункции трансплантата у пациентов, перенесших пересадку печени, получавших ПЭГ-ИФН и рибавирин, не связанных с отторжением, а из-за de novo AIH, было подтверждено двумя независимыми исследованиями [1516].

Увлекательный спектр заболеваний щитовидной железы, связанный с терапией ПЭГ-ИФН, недавно был классифицирован на аутоиммунный интерферон-индуцированный тиреоидит (ИИТ) и неаутоиммунный ИИТ [17]. Аутоиммунный ИИТ может проявляться как клиническое заболевание, то есть как болезнь Грейвса или тиреоидит Хашимото, или как субклиническое заболевание, то есть производство аутоантител щитовидной железы (TAb) без аномальных функций щитовидной железы [17]. Неаутоиммунный ИИТ может проявляться как деструктивный тиреоидит или неаутоиммунный гипотиреоз [17]. По оценкам, частота индуцированной интерфероном болезни Могилы составляет около 1% [18]. Устоявшиеся предрасполагающие факторы для развития ИИТ включают женский пол, гепатит С, более высокие дозы и более длительную терапию ИФН. [18] Интересно, что заболевание щитовидной железы с меньшей вероятностью развивается у пациентов с хронической инфекцией гепатита В, которые лечатся интерфероном альфа, чем у пациентов с хронической HCV-инфекцией, несмотря на использование более высоких доз интерферона альфа для лечения вируса гепатита B. Этот вывод показывает, что HCV и интерферон альфа могут иметь синергическую роль в индуцировании заболевания щитовидной железы во время антивирусной терапии [19]. Исследования показали, что риск гипотиреоза выше по сравнению с гипертиреозом (3,8% против 2,8%) [20], а дисфункция щитовидной железы чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами (13% против 3%) [20]. Время начала дисфункции щитовидной железы чрезвычайно варьируется — от 8 до 23 месяцев после начала интерферона [20]. Обычно тиреотоксикоз обычно наблюдается раньше, чем гипотиреоз [18].

Наличие склероза лишай в нашем пациенте предполагает, что у нее был основной аутоиммунный диатез. Одновременное начало двух аутоиммунных нарушений предполагает энергичный запуск иммунной системы пегилированным IFN-α у генетически предрасположенного человека. Сама инфекция HCV может увековечить иммунный каскад, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, особенно у генетически предрасположенных субъектов. Он отражает нарушения в самонадовлетворении из-за молекулярной мимики между вирусными белками и аутоантигенами. IFN играет жизненно важную роль в искоренении вирусно-инфицированных гепатоцитов, но также может усилить распознавание аутоантигенов, что приводит к увеличению риска развития аутоиммунных заболеваний. Он стимулирует естественные киллерные клетки и цитотоксические лимфоциты, стимулируя основную гистосовместимость комплексного класса 1 и поляризует адаптивный иммунный ответ на Th1 (Т-хелперные клетки) [12]. Этот дисбаланс в отношении Th1-опосредованного ответа, индуцированного IFN, может быть потенциальным патогенным механизмом как при болезни Грейвса, так и в AIH.

В заключение, AIH, который может привести к фульминантному гепатиту, следует рассматривать как одну из возможных причин увеличения уровней трансаминаз во время терапии ИФН. Высокая клиническая осведомленность рекомендуется пациентам с известной генетической восприимчивостью или положительными маркерами аутоиммунных заболеваний до или во время терапии ИФН-α.

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: не объявлено.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий