Катаболизм билирубина

Катаболизм билирубина

Поскольку конъюгированный билирубин растворим в воде, он обнаруживается в моче большинства больных конъюгированной гипербилирубинемией; поэтому болезнь часто называют холеурической желтухой.

А. Хроническая идиопатическая желтуха (синдром Дубина — Джонсона). Это аутосомно-рецессивное нарушение проявляется в виде конъюгированной гипербилирубинемии у детей и у взрослых. Причиной этой гипербилиру бинемии является, вероятно, нарушение печеночной секреции конъюгированного билирубина в желчь. Однако нарушение секреции конъюги-рованных веществ не ограничивается билирубином, оно касается секреции ряда других конъюгированных соединений, в частности эстрогенов и индикаторных веществ, например красителя сульфобромфталеина. Нарушение секреции конъюгированного сульфобромфталеина приводит к тому, что он снова возвращается в плазму, в которой наблюдается вторичное повышение его концентрации. Данное явление патогномонично для синдрома Дубина — Джонсона. При использовании для анализа других соединений, например индоцианина зеленого или бенгальского розового, секреция которых не требует конъюгации, вторичного повышения концентрации этих соединений в плазме больных не наблюдается. Таким образом, нарушение в данном случае связано с секреторным процессом, который в норме касается только конъюгированных соединений, включая конъюгированные билирубины. Интересно отметить, что у пациентов с синдромом Дубина — Джонсона гепатоциты центральных печеночных долек содержат необычный и пока еще неидентифицированный пигмент.

Закупорка желчных протоков. Конъюгированная гипербилирубинемия возникает также при закупорке печеночных или общего желчного протоков. В этом случае, как полагают, желчный пигмент, поступающий из крови в клетки печени, не может экскретироваться. В результате конъюгированный билирубин поступает в печеночные вены и лимфатические сосуды.

Термин холестатическая желтуха используют для всех форм желтухи, связанных с внепеченочной закупоркой, а также для ряда форм паренхиматозной желтухи, которые характеризуются конъюгированной гипербилирубинемией.

Наибольший интерес вызывает вопрос нейротоксичности билирубина и возникновения билирубиновой энцефалопатии. Первое патоморфологическое описание желтушного окрашивания ядерных масс мозга новорожденных детей, у которых желтуха появилась сразу после рождения, сделано в 1875 году. В процессе изучения данной патологии выдвигались различные гипотезы о механизмах повреждающего действия билирубина на мозг новорожденных, влекущее за собой возникновение билирубиновой энцефалопатии. Отложения кристаллов практически нерастворимого в водных средах билирубина при данном заболевании обнаруживают не только в головном мозгу (палеокортекс, базальные ядра, субталамические ядра, продолговатый мозг, мозжечок), но и в стенке дыхательных путей, стенке желудочно-кишечного тракта, селезенке, почках, надпочечниках, семенных железах, костном мозгу. Это позволяет рассматривать билирубиновую энцефалопатию как проявление общей билирубиновой интоксикации организма. Здесь уместно было бы предположить, что нарушение собственно барьерной функции ГЭБ может являться следствием повреждения мембранных структур астроцитов и эндотелиоцитов билирубином, который относится к токсическим продуктам метаболизма. Спорным является вопрос о роли печени в нарушении проницаемости ГЭБ при гемолитической болезни. Наличие отчетливых морфологических изменений при нарушении детоксирующей роли печени впервые отметил Zammora (отек, вакуолизация, конечные разветвления астроцитарных отростков при экспериментальном выключении печени крыс из кровотока). Причиной билирубиновой интоксикации может быть дефект микросомальной ферментной системы гепатоцитов, катализирующей конъюгацию билирубина, а также конъюгацию различных иных субстанций алифатического, ароматического и/или стероидного ряда, способных тоже оказывать токсическое действие на организм. В результате многочисленных исследований было установлено, что связанный с сывороточным альбумином билирубин в клетки мозга не проникает, однако следует отметить, что каждая молекула альбумина может связать две молекулы непрямого билирубина, но первую очень прочной связью, а вторую рыхло. Непрямой билирубин в кислой форме находится в рыхлой связи с альбумином и токсичен для мозга.

В последние годы в некоторых работах было предложено определять соотношение билирубин/альбумин вместо определения концентрации билирубина и альбумина отдельно. Тем самым предполагалось достигнуть лучших результатов в прогнозировании и предотвращении билирубиновой энцефалопатии путем оптимизации показаний для заменного переливания крови. Однако существенных результатов эти исследования не дали. Общеизвестно, что существуют факторы, способствующие нарушению связывающей билирубин способности альбумина, а также вещества-лиганды, конкурирующие за места прочного связывания на альбумине (асфиксия, ацидоз, неэстерифицированные жирные кислоты, лекарственные вещества и т.д.).

Гипоксия предрасполагает к развитию билирубиновой энцефалопатии в первую очередь из-за угнетения активности системы глюкоронил-трасферазы. Известно, что митохондрии мозга, равно как и других органов и тканей, содержат билирубиноксидантную систему, окисляющую в присутствии кислорода билирубин. В связи с тем, что процесс гипоксии вызывает повреждение митохондрий и инактивацию оксидаз, может нарушиться механизм окисления билирубина, попадающего в капиллярные субстанции. Этот механизм в норме «срабатывает» у новорожденных в случае достаточной ферментативной активности, тогда как гипоксия нарушает этот процесс. Сочетание желтухи с гипоксией особенно опасно из-за повышенной чувствительности нервных клеток к гипоксии, когда недостаток кислорода вызывает локальный тканевый ацидоз, который может существовать еще некоторое время после коррекции рН крови. Наибольшее значение в патогенезе билирубиновой энцефалопатии имеет проницаемость ГЭБ, который является сложной регуляторной поверхностью, четко контролирующей прохождение веществ через стенку сосудов мозга в клетки мозга. Патоморфологи диагностируют ядерную желтуху не ранее 36 часов после рождения. Таким образом, изменения ЦНС, возникшие в первые 36 часов жизни, могут быть обратимыми. При ядерной желтухе в первую очередь прокрашиваются базальные ганглии: хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар. Могут повреждаться также кора мозга, мозжечок, подбугровая область, аммонов рог, ядра продолговатого мозга и мозжечка. Интенсивное поражение ядер дна 4-го желудочка может быть причиной смерти новорожденного. На дне 4-го желудочка чаще прокрашиваются боковые отделы в области кохлеарных и вестибулярных ядер. Значительно реже желтушность находят в зрительном бугре и других отделах мозга. Особенно редуцированы пирамидные клетки 3-го слоя коры, двигательной области спинного мозга и стволовой части головного мозга. После 6-7-го дня жизни ребенка интенсивность острых изменений нейронов снижается, выявляются поля опустошения во многих отделах мозга с последующим развитием глиоза. Нарушается формирование мозга и всего организма ребенка. В клинической картине билирубиновой энцефалопатии наблюдается следующая триада симптомов: гиперкинетическая форма ДЦП, дефект слуха и умственная недостаточность. К сопутствующим проявлениям заболевания относятся ограничение взора вверх, желтушное окрашивание и дефект зубной эмали, дизартрия.



Источник: studbooks.net


Добавить комментарий