Микросомальные ферменты печени препараты

Микросомальные ферменты печени препараты

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Москва, 2012 г. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Москва, 2012 г.

Микросомальные и немикросомальные метаболические превращения Лекарственные вещества подвергаются в организме человека биотрансформации. В ряде Микросомальные и немикросомальные метаболические превращения Лекарственные вещества подвергаются в организме человека биотрансформации. В ряде случаев происходит полное превращение вещества в метаболиты, в большинстве случаев лишь частичное. В результате биотрансформации может образоваться не один метаболит, а несколько, например, для аминазина – десятки метаболитов

Микросомальные метаболические превращения Биотрансформация ЛВ, как правило, осуществляется с помощью ферментов, которые в основном Микросомальные метаболические превращения Биотрансформация ЛВ, как правило, осуществляется с помощью ферментов, которые в основном локализуются в печени. Главной окисляющей системой ферментов печени в организме человека является система изоферментов цитохрома Р-450 (CYP 450). Немикросомальные метаболические превращения Ряд ЛВ подвергается метаболизму под действием ферментов кишечника, легких, почек, крови и некоторых других тканей. В митохондриях и растворимых фракциях тканевых гомогенатов присутствуют много оксидаз и дегидрогеназ, которые катализируют окисление чужеродных соединений, в частности спиртов и альдегидов. Так окисляются этанол до уксусного альдегида, бензальдегид – до бензойной кислоты. Путем немикросомальных метаболических превращений происходит восстановление альдегидов и кетонов. Ферменты микрофлоры кишечника катализируют гидролиз амидов, фталозола и т. д. , а также декарбоксилирование аминокислотных препаратов, О- и N-деметилирование, восстановление нитро- и азо- групп и другие процессы. Часть ЛВ метаболизируются в крови под влиянием плазматических эстераз (сульфат атропина, кокаина гидрохлорид). Некоторые ЛВ могут инактивироваться до поступления в кровь в ЖКТ под действием ферментов пищеварительного сока, в слизистой оболочке кишечника и под действием бактериальной флоры.

I-я и II-я фазы Биотрансформации I-я фаза - реакции окисления, восстановления, гидролиза. В результате I-я и II-я фазы Биотрансформации I-я фаза — реакции окисления, восстановления, гидролиза. В результате реакций I фазы происходит специфическая перестройка в молекуле субстрата с образованием определенных функциональных групп – оксигрупп, карбоксигруппа, первичных и вторичных аминогрупп. II-я фаза — реакции синтеза с некоторыми биохимическими компонентами организма, например, глюкуроновой, серной кислотами и др. Во II-й фазе метаболизма по этим функциональным группам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, нормальным остатком глюкуроновой и серной кислоты, некоторых аминокислот и т. д. , что приводит к увеличению гидрофильности молекулы и быстрому выведению метаболита из организма. Активные и неактивные метаболиты – В процессе метаболизма ЛВ в организме могут образовываться фармакологически активные и неактивные метаболиты, которые в конечном счете могут приводить к изменению фармакологического эффекта. Могут повышать, понижать, извращать эффект или не влиять на него.

Схема возможных путей метаболизма лекарственных веществ с физиологической точки зрения (по Вильямсу) Метаболит более Схема возможных путей метаболизма лекарственных веществ с физиологической точки зрения (по Вильямсу) Метаболит более активный В** активация Исходное вещество инактивация ИНАКТИВАЦИЯ А Частичная инактивация С Неактивный метаболит инактивация В* Метаболит с меньшей активностью I-я фаза II-я фаза метаболизма В результате I-й фазы (окисление, восстановление, гидролиз) образуются соединения, обладающие меньшей (В*) или большей (В**) фармакологической активностью по сравнению с исходным веществом (А).

Основные пути биотрансформации токсических веществ и участвующие в этих процессах ферменты Основной биохимический процесс Основные пути биотрансформации токсических веществ и участвующие в этих процессах ферменты Основной биохимический процесс и ферменты Химизм реакции Первая фаза Окисление Гидролазы Гидроксилирование алифатическое и ароматическое Деметилазы Деметилирование Аминооксидазы Дезаминирование Алкогольдегидрогеназы Образование альдегидов Альдегидоксидазы Карбоксилирование N-оксидазы N-окисление S-оксидазы S-окисление Восстановление Альдегидредуктазы Восстановление альдегидов и кетонов Нитроредуктазы — Нитрогруппы; -азогруппы; -N-окисей Азоредуктазы -азогруппы

Продолжение таблицы. Основной биохимический процесс и ферменты Химизм реакции Гидролиз Эстеразы Гидролиз сложных эфиров Продолжение таблицы. Основной биохимический процесс и ферменты Химизм реакции Гидролиз Эстеразы Гидролиз сложных эфиров Амидазы Гидролиз амидов, атомов галоида Сульфатазы Глюкоронидазы Гидролиз конъюгатов Вторая фаза Конъюгация с остатком серной Образование сульфатов кислоты Сульфотрансферазы Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты Глюкуронилтрансферазы Образование эфиров, тиоэфиров или амидов глюкуроновой кислоты Конъюгация с остатками альфа- Амидирование аминокислот -Глицином Глицинацилаза — Глутаминовой кислотой, глутатионом

Образование фармакологически активных и токсичных метаболитов • В ряде случаев в результате биотрансформации токсических Образование фармакологически активных и токсичных метаболитов • В ряде случаев в результате биотрансформации токсических веществ в организме могут образовываться активные и токсичные метаболиты, а также метаболиты, которые являются лекарствами сами по себе. • Активные метаболиты образуются только в результате реакций I-й фазы метаболизма. Во II-й фазе метаболизма образуются, как правило, неактивные продукты, которые хорошо выводятся почками.

Таблица. Примеры препаратов, образующих в организме человека активные метаболиты ПРЕПАРАТ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ Амидопирин 4 Таблица. Примеры препаратов, образующих в организме человека активные метаболиты ПРЕПАРАТ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ Амидопирин 4 -аминоантиририн Ацетилсалициловая кислота Салициловая кислота Аминазин N-деметиламиназин, 7 -оксиаминазин Гексобарбитал N-деметилгексобарбитал Диазепам N-деметилдиазепам Имипрамин Дезметилимипрамин (дезипрамин) Карбамазепин 10, 11 -эпоксид карбамазепина Клонидин 4 -оксиклонидин Лидокаин Моноэтилглицина ксилидид Мефенитоин Фенилэтилгидантоин Мефобарбитал Фенобарбитал Морфин Норморфин и др. Примидон Фенобарбитал, этилмалондиамид Хлордиазэпоксид (элениум) N-диметилхлордиазэпоксид (демоксипам)

Примеры метаболитов, являющихся лекарствами Исследования метаболизма лекарственных веществ привело к синтезу целого ряда веществ, Примеры метаболитов, являющихся лекарствами Исследования метаболизма лекарственных веществ привело к синтезу целого ряда веществ, которые являются активными метаболитами известных лекарственных препаратов: Оксазепам (тазепам) – N-метилированный 3 -оксиметаболит диазепама Фенобарбитал является метаболитом известного противосудорожного лекарства – примидона. Кодеин частично метаболизируется до морфина и, таким образом, наряду с обезболивающим эффектом, приобретает наркотические свойства

Токсичные метаболиты • В последнее время внимание токсикологов привлечено к образованию токсичных метаболитов, в Токсичные метаболиты • В последнее время внимание токсикологов привлечено к образованию токсичных метаболитов, в частности, при метаболизме кодеина, фенацетина, хлоралгидрата. • Примером летального синтеза является метаболизм метанола до формальдегида и муравьиной кислоты. • Приём сульфаниламидных препаратов может приводить к кристаллоурии в результате ацетилирования продуктов метаболизма. • Возможны аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. В результате метаболизма возникают реакционно способные функциональные группы (спиртовые, фенольные, карбоксильные, NH 2 -группы) и, таким образом, между метаболитами и белковыми молекулами могут образовываться ковалентные связи, появляются антигены, и, как следствие, антитела на вводимое вещество, что и приводит к аллергической реакции.

Продолжение • Канцерогенная активность. Эпоксиды, которые являются промежуточными продуктами гидроксилирования некоторых ароматических аминов , Продолжение • Канцерогенная активность. Эпоксиды, которые являются промежуточными продуктами гидроксилирования некоторых ароматических аминов , могут приводить к образованию метаболитов с канцерогенной активностью. Пример: амидопирин метаболизируется до диметилнитрозамина (канцероген). • Токсичный эффект некоторых веществ с нитрогруппами, например, метронидазол, нитрофурантоин, в значительной степени может быть связан с метаболическим восстановлением NO 2 — группы.

Основные механизмы биотрансформации лекарственных веществ Реакции I фазы Реакции окисления А. Микросомальное окисление. Общим Основные механизмы биотрансформации лекарственных веществ Реакции I фазы Реакции окисления А. Микросомальное окисление. Общим механизмом широкого круга окислительных реакций является гидроксилирование. Для всех этих реакций требуется восстановленный кофермент НАДФН 2 и О 2. 1. 1. Гидроксилирование а) алифатическое гидроксилирование на примере бутобарбитала. Гидроксилирование происходит в алкильной боковой цепи с образованием спиртов.

б) ароматическое гидроксилирование на примере фенобарбитала. Гидроксилирование происходит в п -положении фенильного радикала. в) б) ароматическое гидроксилирование на примере фенобарбитала. Гидроксилирование происходит в п -положении фенильного радикала. в) N-гидроксилирование (первичные и вторичные амины). Метаболиты более токсичны по сравнению с исходным соединением.

Продолжение. У производных 1, 4 -бензодиазепина (транквилизаторы) гидроксилирование может происходить в бензодиазепиновом цикле. N Продолжение. У производных 1, 4 -бензодиазепина (транквилизаторы) гидроксилирование может происходить в бензодиазепиновом цикле. N нитразепам N 3 -гидроксипроизводное нитразепама

1. 2. Дезалкилирование а) N-дезалкилирование (в основном отщепление метильного радикала с образованием формальдегида). Вторичные 1. 2. Дезалкилирование а) N-дезалкилирование (в основном отщепление метильного радикала с образованием формальдегида). Вторичные или третичные амины подвергаются дезалкилированию с образованием первичных аминов и альдегидов.

Продолжение. б) O-деалкилирование (простые эфиры). Ароматические метиловые и этиловые эфиры подвергаются окислительному расщеплению с Продолжение. б) O-деалкилирование (простые эфиры). Ароматические метиловые и этиловые эфиры подвергаются окислительному расщеплению с образованием соответствующего фенола и формальдегида или ацетальдегида.

Продолжение. 1. 3. Дезаминирование Реакции под действием микросомальной аминооксигеназы, НАДФН 2 и О 2. Продолжение. 1. 3. Дезаминирование Реакции под действием микросомальной аминооксигеназы, НАДФН 2 и О 2. Дезаминирование веществ приводит к полной потере их активности.

1. 4. Сульфоокисление. 1. 4. Сульфоокисление.

1. 5. Образование N-оксидов характерно для веществ, содержащих концевую диметиламиногруппу (но не этил-, пропил- 1. 5. Образование N-оксидов характерно для веществ, содержащих концевую диметиламиногруппу (но не этил-, пропил- или бутиламиногруппу), например, для фенотиазина, дифенилметана. В результате образуются N -оксиды. Например, никотин после окисления пирролидинового цикла образует N-оксиды по пиридиновому ядру молекулы.

1. 6. Десульфирование (удаление атома серы из молекулы органического соединения). Б. Окисление немикросомальными ферментами 1. 6. Десульфирование (удаление атома серы из молекулы органического соединения). Б. Окисление немикросомальными ферментами 1. 7. Окисление спиртов (с помощью алкогольдегидрогеназы) Полученный в результате окисления этанола уксусный альдегид намного токсичнее этилового спирта. 1. 8. Окисление альдегидов.

Реакции восстановления Эндоплазматический ретикулум печени помимо окислительных ферментативных систем содержит ферменты, которые восстанавливают ароматические Реакции восстановления Эндоплазматический ретикулум печени помимо окислительных ферментативных систем содержит ферменты, которые восстанавливают ароматические нитро- и азосоединения и амины. А. Восстановление микросомальными ферментами 2. 1. Восстановление нитросоединений (в основном ароматические нитро- и азосоединения в амины). N N

2. 2. Восстановление азогруппы первичных аминов. Азосоединения подвергаются сначала восстановлению в гидразосоединении, а затем 2. 2. Восстановление азогруппы первичных аминов. Азосоединения подвергаются сначала восстановлению в гидразосоединении, а затем восстановительному расщеплению. В результате образуется две молекулы ароматических аминов.

2. 3. Восстановительное дегалогенирование (удаление галогена из алифатического или ароматического соединения). Один из микросомальных 2. 3. Восстановительное дегалогенирование (удаление галогена из алифатического или ароматического соединения). Один из микросомальных ферментов в присутствии НАДФН 2 и О 2 с одновременным восстановлением удаляет галоген из алифатических галогенных соединений. Пример, тетрахдлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод. CCl 4 CHCl 3 Б. Восстановление немикросомальными ферментами кетогрупп, карбоксигрупп, карбонильных групп, а также восстановление N-оксидов.

3. Реакции гидролиза происходят при участии микросомальных и немикросомальных ферментов печени и плазмы крови. 3. Реакции гидролиза происходят при участии микросомальных и немикросомальных ферментов печени и плазмы крови. 3. 1. Гидролиз сложных эфиров на примере кислоты ацетилсалициловой и атропина

3. 2. Гидролиз амидов. Амиды более устойчивы в организме и поэтому медленно подвергаются гидролизу. 3. 2. Гидролиз амидов. Амиды более устойчивы в организме и поэтому медленно подвергаются гидролизу.

Реакции II-й фазы. Конъюгация представляет собой биосинтез, при котором чужеродные соединения и их метаболиты Реакции II-й фазы. Конъюгация представляет собой биосинтез, при котором чужеродные соединения и их метаболиты соединяются с доступными эндогенными субстратами. Образование глюкуронидов происходит в печени, в меньшей степени – в почках, ЖКТ, коже. Наибольшее распространение получили следующие реакции конъюгации: 1. Глюкуронидная; 2. Сульфатная; 3. С глутатионом; 4. С глутамином; 5. С аминокислотами, например, глицином; 6. Метилирование; 7. Ацетилирование.

1. Глюкуронидная (глюкуроновая) конъюгация Глюкуронирование (конъюгация) заключается в присоединении к функциональной группе токсического вещества 1. Глюкуронидная (глюкуроновая) конъюгация Глюкуронирование (конъюгация) заключается в присоединении к функциональной группе токсического вещества активной формы глюкуроновой кислоты (уридиндифосфо-α-D-глюкуроновая кислота) – УДФГК образуется в организме путем окисления глюкозного остатка, который входит в состав уридиндифосфоглюкозы. Образование глюкуронидов включает 2 стадии: биосинтез коферментного донора, УДФГК и перенос глюкуронидной части УДФГК на агликон, который осуществляется специальным ферментом — глюкуронилтрансферазой, находящейся в основном в микросомах печени и селезёнке. 1. глюкозо-1 -фосфат + АТФ УДФГ + P 2 О 7 уридиндифосфо-α-D-глюкоза УДФГ + 2 НАД УДФГК + 2 НАДН 2 (уридиндифосфо-α-D-глюкуроновая кислота) 2. УДФГК + ROH ROС 6 Н 9 О 6 +УДФ УДФ-трансглюкуронидаза

Продолжение. Важной структурной особенностью глюкуронидов является то, что карбоксильная группа остается свободной и практически Продолжение. Важной структурной особенностью глюкуронидов является то, что карбоксильная группа остается свободной и практически полностью ионизируется в плазме крови и моче, что приводит к быстрой экскреции (выведению) глюкуронидов с мочой и дезинактивации вещества. О-глюкурониды образуются из фенолов, спиртов и карбоновых кислот Эфирный тип – из первичных, вторичных и третичных спиртов и фенолов глюкуронилтрансфераза + УДФГК

Продолжение. О-глюкурониды Сложноэфирный тип – из карбоновых кислот + Продолжение. О-глюкурониды Сложноэфирный тип – из карбоновых кислот +

 Гидроксиламиновый тип N-глюкурониды Известно несколько различных типов образования N глюкуронидов: атом азота, к Гидроксиламиновый тип N-глюкурониды Известно несколько различных типов образования N глюкуронидов: атом азота, к которому присоединяется глюкуронидная часть, может находиться в аминогруппе, сульфамидной группе или в гетероциклическом азотистом соединении. Примеры

 • Серная кислота образуется в организме в результате окисления серы, входящей в состав • Серная кислота образуется в организме в результате окисления серы, входящей в состав белков. Прежде чем вступить в реакцию конъюгации серная кислота под действием ферментов активируется. В результате отщепления от АТФ пирофосфорной кислоты и образуется активная форма сульфата – аденозин-3`-фосфат-5`-фосфосульфат (АФФС)

S-глюкурониды (для тиоловых соединений) S-глюкурониды (для тиоловых соединений)

2. Сульфатная конъюгация относится к наиболее древним и примитивным видам детотоксикации и приводит в 2. Сульфатная конъюгация относится к наиболее древним и примитивным видам детотоксикации и приводит в ряде случаев к образованию нетоксичных метаболитов. В реакции принимает участие активная форма сульфата аденозин-3`-фосфат-5`фосфосульфат (АФФС), от которого и переносится сульфат. Эта реакция протекает в основном в печени, но может быть и в других органах, например, почках, кишечнике, поджелудочная железа и др.

3. Пептидная конъюгация Конъюгация с глицином и другими аминокислотами характерна для ароматических карбоновых кислот, 3. Пептидная конъюгация Конъюгация с глицином и другими аминокислотами характерна для ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота и её замещенные производные, гетероциклические карбоновые кислоты. Основной аминокислотой, участвующей в механизме пептидной конъюгации является глицин. Глициновые конъюгаты известны, как «Гиппуровые кислоты» . Механизм пептидной конъюгации заключается в образовании коэнзим-А производных карбоновых кислот (активация кислот) в присутствии АТФ.

4. Ацетилирование является основным путем биотрансформации ароматических аминов, сульфаниламидов, гидразидов изоникотиновой кислоты (тубазид, фтивазид), 4. Ацетилирование является основным путем биотрансформации ароматических аминов, сульфаниламидов, гидразидов изоникотиновой кислоты (тубазид, фтивазид), анимлина. Процесс происходит в основном в печени. Полученное производное может вызывать кристаллоурию, накапливаясь в почках. Кабоновые кислоты и амины ацетилируются через промежуточные соединения с коэнзимом-А с образованием амидных конъюгатов.

5. Метилирование заключается в переносе метильной группы от кофермента Sаденозинметионина на амины, фенолы и 5. Метилирование заключается в переносе метильной группы от кофермента Sаденозинметионина на амины, фенолы и тиоловые соединения.

Продолжение. Метилирование Классификация реакций: N-метилирование, О-метилирование, S-метилирование Пример: N-метилирование Продолжение. Метилирование Классификация реакций: N-метилирование, О-метилирование, S-метилирование Пример: N-метилирование

Продолжение. Метилирование Пример: О-метилирование морфин кодеин Продолжение. Метилирование Пример: О-метилирование морфин кодеин

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ Выделяют ряд факторов, которые способны оказывать влияние на Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ Выделяют ряд факторов, которые способны оказывать влияние на метаболизм (усилить или ускорить метаболические превращения веществ): • Генетические факторы (межвидовые различия и различия внутри вида); • Физиологические факторы (возраст, беременность, различные заболевания); • Факторы, связанные с окружающей средой (стресс, неблагоприятные условия, облучение ионизирующей радиацией, воздействие других чужеродных соединений на организм)

Генетические факторы • Все химические процессы в организме протекают при участии ферментов. Возможен вариант, Генетические факторы • Все химические процессы в организме протекают при участии ферментов. Возможен вариант, что фермент есть, но изменена его форма (изоформа), либо имеется генетический дефект гена, ответственного за синтез данного фермента, в результате чего образуются неактивные молекулы белка, что вызывает отклонения в картине метаболизма. Пример. Различие в ацетилировании Больной № 1 изониазид Больной № 2 Доза одинакова Уровень активности печеночной N-ацетилтрансферазы Высокий уровень Изониазид ацетилируется с высокой скоростью, С в крови = 1 мкг/мл Низкий уровень Изониазид ацетилируется с низкой скоростью, С в крови = 5 мкг/мл Токсический эффект

Пример различий глюкуронидной конъюгации При генетических нарушениях может быть уменьшена глюкуронилтрансферазная активность в результате Пример различий глюкуронидной конъюгации При генетических нарушениях может быть уменьшена глюкуронилтрансферазная активность в результате Угнетение образования глюкуронида билирубина Хроническая желтуха (особенно выражена у новорожденных)

Физиологические факторы. Заболевания • Заболевания печени замедление скорости метаболизма ЛВ и повышение чувствительности ко Физиологические факторы. Заболевания • Заболевания печени замедление скорости метаболизма ЛВ и повышение чувствительности ко многим ЛВ Пример: у больных с обтурационной желтухой, гепатитом, циррозом печени нарушено образование глюкуронидных и сульфатных конъюгатов Почечная недостаточность по разному отражается на метаболизме Для ряда ЛВ изменения в скорости биотрансформации не наблюдаются Наблюдаются изменения: для антипирина, фенацетина • Увеличение скорости процессов окисления При уремии: • снижена скорость ацетилирования, например, изониазида; • замедлен гидролиз, например, новокаина, цефалотина; • снижена скорость восстановления, например, кортизола.

Возраст • Детский возраст У новорожденных Низкая активность микросомальных энзимов печени, участвующих в биотрансформации Возраст • Детский возраст У новорожденных Низкая активность микросомальных энзимов печени, участвующих в биотрансформации Наблюдается снижение способности образовывать конъюгаты понижен синтез глюкуронидов и конъюгатов с глицином Повышается токсичность Пример: Повышена токсичность, например, к барбитуратам короткого действия, которые выводятся в виде глюкуронидов ( в то же время проявляется толерантность к барбитуратам длительного действия, которые выводятся в основном в неизмененном виде).

Продолжение. Возраст • Пожилой возраст • Токсичность ряда химических веществ повышается по целому ряду Продолжение. Возраст • Пожилой возраст • Токсичность ряда химических веществ повышается по целому ряду причин, среди которых – замедление метаболических реакций. Пример: снижен метаболизм дигоксина, что может потенциировать его токсический эффект.

Половые различия Половые гормоны оказывают влияние на метаболические реакции. Например, у самцов крыс более Половые различия Половые гормоны оказывают влияние на метаболические реакции. Например, у самцов крыс более активны микросомальные ферменты печени, поэтому образование глюкуронидов у них происходит быстрее, чем у самок, в связи с чем детоксикация у самцов также протекает быстрее. Однако имеется ряд веществ при метаболизме которых образуются токсичные конъюгаты. Поскольку у самок скорость метаболизма снижена, то и токсическое действие менее выражено. У самцов также ускоряются процессы N-деметилирования морфина, стрихнина, гексобарбитала.

Беременность • В конце беременности снижена способность к конъюгации с глюкуроновой кислотой (отрицательное влияние Беременность • В конце беременности снижена способность к конъюгации с глюкуроновой кислотой (отрицательное влияние прогестерона и прегнадиона). Происходит угнетение метаболических реакций в связи с наличием веществ специфических для беременности.

Питание и диета • При недостаточном поступлении пищи в организм возникает дефицит синтеза ферментов, Питание и диета • При недостаточном поступлении пищи в организм возникает дефицит синтеза ферментов, что связано прежде всего с недостатком субстратов для синтеза тех или иных веществ: замедляется скорость окисления и восстановления целого ряда лекарственных веществ. Недостаточность синтеза в этих случаях, в том числе и микросомальных ферментов, отрицательно сказывается на детоксикационной функции организма.

Факторы, связанные с окружающей средой • Стресс Может происходить ускорение микросомального окисления вследствие индукции Факторы, связанные с окружающей средой • Стресс Может происходить ускорение микросомального окисления вследствие индукции микросомальных ферментов • Ионизирующая радиация Развивается ответная стрессовая реакция, в результате которой образуется НАДН 2 и НАДФН 2, в результате чего нарушается микросомальное окисление в печени. У мышей, например, происходит угнетение глюкуронидной конъюгации.

Индукция метаболизирующих ферментов (ускорение метаболизма токсических веществ) Вещества-индукторы→ некоторые ЛВ (фенобарбитал, аминопирин, имипрамин, мепробамат Индукция метаболизирующих ферментов (ускорение метаболизма токсических веществ) Вещества-индукторы→ некоторые ЛВ (фенобарбитал, аминопирин, имипрамин, мепробамат и др. ); пестициды; вещества табачного дыма; эндогенные соединения (стероиды); (всего около 300 веществ) Фенобарбитал – типичный химический активатор. Ускоряет процессы гидроксилирования многих веществ, деметилирования (например, аминопирин), всстановления азосоединений и другие микросомальные превращения.

Механизм индукции • В начале под действием индуктора происходит увеличение активности молекул фермента, а Механизм индукции • В начале под действием индуктора происходит увеличение активности молекул фермента, а затем ускоряется синтез молекул фермента. Индукция метаболизирующих ферментов – процесс обратимый – после прекращения приема индуктора активность ферментов снижается до исходного уровня. Отсюда следует, что возможно резкое увеличение фармакологических (токсических) эффектов. • Под действием индукторов повышается скорость синтеза ферментов и увеличивается количество микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р 450 и НАДФН 2 – цитохром С-редуктазы.

Ингибирование • Ингибиторами являются вещества, которые пролонгируют действие химического агента за счет торможения ферментативных Ингибирование • Ингибиторами являются вещества, которые пролонгируют действие химического агента за счет торможения ферментативных реакций превращения. Пример: аминозин, введенный за 30 минут до приема барбитуратов пролонгирует действие последних. Таким образом, комбинированный прием двух ЛВ может усиливать или ослаблять их действие.

Микросомальные ферменты печени препараты



Источник: present5.com

Читайте также
Вид:

Добавить комментарий