Нарушения обмена веществ билирубина

Нарушения обмена веществ билирубина

ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Кафедра биологической химии

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

учебно-методическое пособие

Казань-2009

ББК 28.902

УДК 577.1(075.8)

Печатается по решению Центрального координацинно-методического совета Казанского государственного медицинского университета
Составители:

Тюрин Ю.А. – ассистент, кандидат мед. наук, Мустафин И.Г — зав. кафедрой биологической химии, доктор мед. наук., Давыдов В.С.- доцент, кандидат мед. наук.

Рецензенты:

зав. кафедрой общей и органической химии,

доктор химических наук, профессор Л.Е. Никитина
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

Р.Х. Хафизьянова

Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ. Учебно-методическое пособие. Тюрин Ю.А., Мустафин И.Г., Давыдов В.С. – Казань: КГМУ, 2009. – 30 с.

Учебно-методическое пособие «Биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ» предназначено для студентов медицинских и фармацевтического факультетов в качестве вспомогательного пособия, знакомящего будущих специалистов с биохимическими основами некоторых наследственных нарушений обмена веществ человека, согласно действующей программе («Программа по биологической химии для студентов медицинских вузов», Москва, 2000, МЗ РФ).

©Казанский государственный медицинский университет, 2009

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 4
Наследственная патология пигментного обмена 4
Метаболизм билирубина в норме 4
Наследственные нарушения метаболизма билирубина 5
Синдром Жильбера 6
Синдром Криглера-Найяра 6
Синдром Дубина-Джонсона 7
Наследственная патология обмена углеводов 7
Гликогенозы 7
Болезнь Гирке 8
Болезнь Помпа 9
Болезнь Форбса или болезнь Кори 9
Галактоземия 9
Врождённый недостаток лактазы 11
Наследственные нарушения обмена аминокислот 12
Фенилкетонурия 12
Алкаптонурия 15
Альбинизм 16
Наследственные нарушения обмена пуриновых оснований 17
Недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы 18
Наследственные нарушения обмена липидов 19
Семейная гиперхолестеролемия 19
Наследственные заболевания, связанные с отложением липидов в различных органах и тканях 20
Сфинголипидозы 21
Болезнь Гоше 22
Болезнь Нимана-Пика 23
Болезнь Тея-Сакса 24
Приложение 26
Список литературы 29

Введение.

В основе большинства наследственных болезней лежит генетически обусловленное отсутствие синтеза определённых белков (например, дефект синтеза рецепторных белков при семейной гиперхолистеролемии), или утрата белком ферментативной активности, что в конечном итоге приводит к нарушению метаболизма в обмене веществ. Как правило, большинство наследственных метаболических расстройств могут возникать из-за одного или нескольких генетических дефектов.

Многие формы наследственных болезней обмена веществ у человека встречаются редко, но их значение для медицинской практики значительно: последствия многих приводят к тяжёлым расстройствам здоровья, и в ряде случаев их удается избежать, если диагноз поставлен на ранней стадии развития заболевания (как правило, у новорождённых детей) и назначено адекватное лечение.

Большинство наследственных метаболических расстройств проявляются в младенчестве или в детстве. Диагностикой этих заболеваний непосредственно занимаются врачи педиатры и сотрудники клинических биохимических лабораторий.

В связи с этим будущему врачу-специалисту необходимо уметь чётко представлять биохимические основы наследственных нарушений обмена веществ (метаболизма), которые органично входят в курс изучения биохимии человека, преподаваемого студентам в медицинских вузах.

В учебном пособии изложены основные вопросы «Программы по биологической химии для студентов медицинских вузов», (Москва, 2005) МЗ РФ, касающиеся биохимических основ некоторых наследственных нарушений в обмене веществ человека.
Наследственная патология пигментного обмена
Наследственная патология пигментного обмена, прежде всего, связана с нарушением метаболизма билирубина, а также нарушением обмена гемопротеинов и порфиринов.

Метаболизм билирубина в норме. Билирубин образуется из гема, который высвобождается из гемоглобина при разрушении эритроцитов в процессе их жизнедеятельности в ретикулоэндотелиальной системе. Железо гема используется организмом повторно, а тетрапиррольное кольцо гема разлагается до билирубина. Другими источниками билирубина являются такие белки, содержащие гем, как миоглобин и цитохромы. Свободный билирубин нерастворим в воде, в крови транспортируется в связанной с альбумином форме. В печени он захватывается гепатоцитами при участии специфических белков переносчиков. Затем билирубин в гладком эдоплазматическом ретикулуме (ЭР) гепатоцита подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина. Этот процесс катализирует фермент глюкуронилтрансфераза (КФ 2.4.1.17). Конъюгированный (связанный) билирубин растворим в воде и секретируется в жёлчные канальцы, попадает в тонкую кишку. Секреция билирубина в жёлчные канальцы ограничивает скорость его обмена в целом (приложение, схема 1). В кишечнике билирубин под действием бактериальных ферментов переходит в бесцветный уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кишечнике и попадает в портальную кровь. Печень метаболизирует его не полностью и небольшое количество уробилиногена попадает в системную циркуляцию крови и выводиться с мочой в норме. Большая часть образующегося уробилиногена окисляется в толстом кишечнике до коричневого пигмента – уробилина, который экскретируется с фекалиями.

Ежедневно у взрослого человека образуется примерно 300 мг билирубина, здоровая печень способна метаболизировать и экскретировать в 10 раз больше. В норме присутствующий в плазме билирубин примерно на 95% не конъюгирован, связан с альбумином, не фильтруется почками в состав мочи и поэтому в моче здорового человека обычными качественными пробами не определяется.

Наследственные нарушения метаболизма билирубина.

Среди наследственных нарушений метаболизма билирубина у человека выделяют следующие синдромы: Жильбера, Криглера-Найяра I и II тип, Дубина-Джонсона, которые манифестируют такими клинико-лабораторными симтомптомами, как гипербилирубинемия и желтуха.

Желтуха — частое проявление заболевания печени, характеризующееся пожелтением кожи и слизистых оболочек из-за отложения билирубина. Визуально желтуха может не определяться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превысит верхней границы нормы (гипербилирубинемия) (20 мкмоль/л) более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом:

  1. повышенного образования билирубина (например, гемолиз эритроцитов);
  2. нарушения его метаболизма (например, синдром Жильбера);
  3. снижения его выведения в кишечник (например, обструкция желчных протоков);
  4. сочетание вышеуказанных причин.

Рис. 1. Кристаллическая структура одного из доменов фермента глюкуронилтрансферазы человека (КФ 2.4.1.17).
Синдром Жильбера. Синдром Жильбера — хроническое расстройство, обусловленное недостаточностью печёночного фермента глюкуронилтрансферазы (КФ 2.4.1.17), рис.1. Этот синдром был впервые описан французским врачом Н. Жильбером в 1907 году. Данный синдром редко проявляется желтухой в возрасте до 20 лет. Встречается у 3-10% населения. При развитии данного синдрома активность глюкуронилтрансферазы у пациентов составляет около 30% от нормы (частичная недостаточность)*.

*Частичная недостаточность данного фермента связана с нарушением экспрессии гена глюкуронилтрансферазы UGT1A1 из-за двух дополнительных нуклеотидов в промоторном участке, что препятствует связыванию фактора транскрипции IID и приводит к подавлению экспрессии гена.

При синдроме Жильбера желтуха выражена слабо, общий билирубин составляет от 21 до 86 мкмоль/л. Тип наследования неизвестен.

Синдром Криглера-Найяра. Существуют две формы данного синдрома:

— I тип (описан Криглером и Найяром) представляет собой тяжёлое заболевание, вызванное полным отсутствием активности глюкуронилтрансферазы**.

— II тип протекает значительно легче, обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы.

**Одним геном UGT1A1 кодируется несколько изоферментов глюкуронилтрансферазы, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Мутация в одном из общих экзонов этого гена приводит к инактивации сразу нескольких изоферментов и к полному отсутствию активности фермента в тканях. Синдром Криглера-Найяра II типа обусловлен мутацией в экзоне, кодирующим только один изофермент, вследствие этого фенотипически регистрируется частичная недостаточность фермента.

Синдром Криглера-Найяра I типа встречается редко. Диагностируется, как правило, у грудных детей при развитии гипербилирубинемии за счёт накопления в крови непрямого билирубина, его концентрация может достигать от 340 до 770 мкмоль/л. Из-за полного отсутствия активности глюкуронилтрансферазы в печени не образуется конъюгированный билирубин (прямой, связанный), поэтому он не экскретируется в желчь, которая не окрашивается и обесцвечивается. При данном типе заболевания регистрируется высокая смертность детей на первом году жизни от билирубинового поражения мозга. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Криглера-Найяра II типа может не проявляться до подросткового возраста, неврологические нарушения наблюдаются редко. Непрямой билирубин колеблется от 103 до 340 мкмоль/л. В желчи содержится незначительное количество конъюгированного билирубина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Дубина-Джонсона. Встречается в популяции редко. В основе заболевания лежит нарушение экскреции билирубина в желчь. Общий билирубин составляет от 51 до 257 мкмоль/л, с преобладанием прямого билирубина. Желтуха выражено слабо, возникает эпизодически. В моче больных выявляется связанный (прямой) билирубин. Продолжительность жизни больных не изменена. Передается по аутосомно-рецессивному типу.
Наследственная патология обмена углеводов
Из наследственных нарушений метаболизма углеводного обмена в данном разделе будут рассмотрены наследственные заболевания, обусловленные нарушением обмена полисахарида гликогена (т.н. болезни накопления), а также ряд наследственных заболеваний человека, характеризующихся нарушением усвоения моносахарида галактозы (галактоземии) и дисахарида лактозы (недостаточность лактазы или непереносимость лактозы).

Гликогенозы. Наследственные болезни, связанные с накоплением в паренхиматозных органах, прежде всего в печени гликогена. Накопление нормального или аномального гликогена (гликогеноз) обусловлено недостаточностью одного из нескольких фермен­тов, участвующих в гликогенезе и/или гликогенолизе. В данном разделе будут рассмотрены гликогеноз 1 типа или болезнь Гирке, гликогеноз 2 типа – болезнь Помпе и гликогеноз 3 типа – болезнь Форбса. В настоящее время у человека описано 7 типов гликогенозов.

Болезнь Гирке (гликогеноз 1 типа). Заболевание описанно Гирке в 1929 году, однако, ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 году. Встречается это нарушение с частотой 1 на 50000. Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, осуществляющей переход глюкозо-6-фосфата в глюкозу (рис.2).

Рис. 2. Реакция катализируемая глюкозо-6-фосфатазой (КФ 3.1.3.9).
Ферментная система, осуществляющая переход глюкозо-6-фосфата в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: 1) глюкозо-6-фосфатаза (КФ 3.1.3.9); 2) Ca2+-связывающий белок; 3) белки переносчики (транслоказы — Т1, Т2 и Т3), которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.

Недостаточность (дефект) глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект транслоказы (гликогеноз типа Ib) имеют сходные биохимические нарушения. В результате этих дефектов образование глюкозы из гликогена путём глюконеогенеза заблокировано (приложение, схема 2). У детей с этим нарушением возможно развитие тяжёлой гипогликемии голодания (резкое снижение уровня глюкозы в крови между периодами кормления), поскольку единственным источником глюкозы является пища. В печени больных при недостаточности глюкозо-6-фосфатазы происходит накопление гликогена, что вызывает её резкое увеличение и уплотнение – гепатомегалию. Гликоген также откладывается в тромбоцитах, что приводит к расстройству их функции – увеличивается склонность к кровотечениям. Блокирование глюконеогенеза из-за недостаточности этого фермента приводит к накоплению лактата и развитию ацидоза. При этом расстройстве усиливается синтез жиров, что сопровождается гиперлипедемией. Ни адреналин, ни глюкагон не вызывают увеличения содержания глюкозы в крови.

Диагноз этого метаболического нарушения ставиться на основании исследования биоптата печени на активность этого фермента.

Болезнь Помпа (гликогеноз 2 типа) обусловлен наследственным дефицитом лизосомальной (кислой) альфа-1,4-глюкозидазы (КФ 3.2.1.20), катализирующей расщепление гликогена, предотвращая его накопление в лизосомах. Высокая активность данного фермента выявляется в печени, плаценте, поджелудочной железе, коже. При этом заболевании происходит накопление гликогена в клеточных лизосомах. Поражается сердечная и нерво-мышечная ткань.

Болезнь Форбса или болезнь Кори (гликогеноз 3 типа, лимитдекстриноз), характеризуется отсутствием деветвящего фермента амило-альфа-1,6-глюкозидазы (КФ 3.2.1.33). Расщепление гликогена доходит до декстринов, которые накапливаются в повреждённых тканях. Гликогеноз 3 типа наиболее благоприятен в прогностическом отношении, так как путём расщепления боковых цепей до 1,6 точек ветвления организм может получать значительные количества глюкозы.
Галактоземия.

Галактоземия – врождённый метаболический дефект, не позволяющий усваивать галактозу. Галактоза необходима для образования цереброзидов, гликопротеидов и молока во время лактации. Избыток галактозы в норме у человека быстро превращается в глюкозу (приложение, схема 3).

Впервые заболевание описано в 1908 году Reuss. Первая подробная клинико-биохимическая картина этой болезни была дана в 1935 году H. Mason. При данном заболевании у человека отмечается дефект трех ферментов:

  1. галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (КФ 2.7.7.12);
  2. галактокиназы (КФ 2.7.1.6);
  3. УДФ-Глюкозо-4-эпимеразы (КФ 5.1.3.2).

Наиболее распространенная форма галактоземии обусловлена недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (гексозо-1-фосфатуридилилтрансфераза). При недостаточности этого фермента блокируется реакция превращения галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат, с образованием уридиндифосфат-галактозы (УДФ-галактозы):

Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза ↔Глюкозо-1-фосфат + УДФ-галактоза

Что приводит к накоплению в крови и тканях галактозы и галактозо-1-фосфата, обладающих токсическим действием.

УДФ-галактоза подвергается эпимеризации, катализирует реакцию фермент УДФ-глюкозо-4-эпимераза:

УДФ-галактоза↔УДФ-глюкоза

Затем УДФ-глюкоза расщепляется с образованием глюкозо-1-фосфата, реакцию катализирует УДФ-глюкоза-пирофосфорилаза:

УДФ-глюкоза + Пирофосфат↔Глюкоза-1-фосфат +УТФ

При недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы заболевание дебютирует в детском возрасте при употреблении молока и проявляется рвотой, диареей, увеличением печени (гепатомегалией), повреж­дением почечных канальцев (синдром Фанкони), гипогликемией. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Недостаточность фермента УДФ-галактозо-4-эпимеразы, вызывает сходные проявления у больного, что и при недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, но встречается ещё реже с частотой 1:1000000.

Недостаточность фермента галактокиназы приводит к блокированию фосфорилирования галактозы (рис. 3), что вызывает увеличение её концентрации в плазме крови и моче больных. Встречается с частотой 1:40000. Поскольку при дефиците галактокиназы блокируется образование галактозо-1-фосфата, он не накапливается в тканях, что не приводит к токсическому эффекту этого соединения на почки, клетки печени и мозг, у некоторых пациентов развивается катаракта.

Рис.3. Реакция катализируемая галактокиназой (КФ 2.7.1.6).

Диагноз галактоземии лабораторно подтверждается при определении в моче хроматографическим методом галактозы и доказательства недостаточности соответствующих ферментов в эритроцитах больного ребенка, которое обязательно проводят всем новорождённым детям, родные братья или сестры которых больны галактоземией.

Врождённый недостаток лактазы. Недостаточность лактазы или непереносимость лактозы — врождённое заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание характеризуется непереносимостью молочного сахара – лактозы, обусловленное отсутствием активности в тонком кишечнике фермента лактазы (lactase или lactase-phlorizin hydrolase, КФ 3.2.1.108)*, которая катализирует реакцию гидролитического расщепления дисахарида лактозы на моносахариды – галактозу и глюкозу в процессе пристеночного пищеварения (см. приложение, схема 5). Частота врождённой недостаточности лактазы составляет примерно 1 на 60 тыс. человек. Выделяют детский и взрослый (очень редкий, называемый hypolactasia) тип врождённой недостаточности лактазы.

Детский тип врождённой недостаточности лактазы* проявляется при грудном вскармливании с раннего возраста при введении продуктов содержащих лактозу (например, молоко), с ярко выраженных симптомов желудочно-кишечных расстройств в виде вздутия живота (метеоризма), водянистой диареи, дегидратации, ацидоза, катастрофической потери веса. Однако, у таких детей активность других дисахаридаз кишечника (сахаразы, изомальтазы, мальтазы) не изменена и соответствует норме. Активность кишечной лактазы в биоптатах и дуоденальном содержимом у больных детей снижена и составляет от 0 до 10 U/ г. белка.

При исключении лактозы (молочного сахара) из питания больного ребёнка развитие таких детей остается нормальным.

*Кишечная лактаза, кодируется LCT геном, состоящим из 17 экзонов. Причины врождённой недостаточности лактазы, установленные в настоящее время, обусловлены различными мутациями гена лактазы — LCT gene (Q268H, G1363S, S1666fsX1722, S218fsX224), что приводит к синтезу фермента, не обладающего каталитической активностью. (Am. J. Hum. Genet. 2006.,V.78, P. 339–344).



Источник: d.120-bal.ru


Добавить комментарий