Наследственные нарушения конъюгации билирубина

Наследственные нарушения конъюгации билирубина

Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах. Наиболее частой причиной конъюгационных гипербилирубинемий у новорожденных является несоответствие между нормальной продукцией билирубина и несовершенной системой его выведения из организма вследствие незрелости ферментных систем печени. К ним относятся желтуха условно здоровых недоношенных и незрелых новорожденных детей, желтуха при диабетической фетопатии и врожденном гипотиреозе, желтуха при высокой кишечной непроходимости и др. Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: семейной транзиторной гипербилирубинемии типа Ариаса-Люцея-Дрискола, синдроме Криглера-Найяра, синдроме Жильбера.

Клинические критерии:

* появляется обычно не ранее 24 ч после рождения;

* продолжает нарастать после 4-х сут жизни;

* не угасает до конца 3-й нед жизни;

* кожные покровы имеют оранжевый оттенок;

* общее состояние ребенка обычно — удовлетворительное, при выраженной гипербилирубинемии — может ухудшаться;

* нет увеличения размеров печени и селезенки;

* обычная окраска кала и мочи.

Лабораторные критерии:

* концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) — менее 51 мкмоль;

* концентрация гемоглобина в пуповинной крови соответствует норме;

* почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни менее 6,8 мкмоль/л/час;

* максимальная концентрация общего билирубина на 3-4-е сут в периферической или венозной крови: > 256 мкмоль/л у доношенных, > 171 мкмоль/л у недоношенных;

* общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции;

* относительная доля прямой фракции составляет менее 10%;

* нормальные значения гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов в клинических анализах крови.

В 1963 г. И.М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» (прегнановая желтуха) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Патогенез этого вида желтухи до конца не выяснен. Считается, что ее причиной является низкая конъюгация билирубина, являющаяся следствием тормозящего влияния прегнандиола, который содержится в избыточном количестве в крови некоторых женщин в послеродовом периоде, а также пониженная экскреция билирубина. Длительность желтухи составляет от 3 до 6 нед. Диагностическим тестом является отмена грудного вскармливания на 2-3-и сутки, на фоне чего желтуха начинает быстро разрешаться.

Синдром Жильбера (конституциональная печеночная дисфункция) — наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции составляет 2-6%. Причиной является наследственное нарушение конъюгации непрямого билирубина вследствие нарушения захвата последнего печеночной клеткой. У новорожденных заболевание имеет сходство с транзиторной желтухой. Случаев ядерной желтухи не описано. Прогноз благоприятный. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза, длительно сохраняющейся гипербилирубинемии при отсутствии других патологических изменений. Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что также свидетельствует о наличии данного заболевания.

Наследуемое нарушение пигментного обмена при синдроме Криглера-Найяра обусловлено отсутствием (I тип) или очень низкой активностью (II тип) глюкуронилтрансферазы в клетках печени. При синдроме Криглера-Найяра I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15-50 раз выше нормы, полным отсутствием прямой фракции билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит прокрашивание ядер мозга, может отмечаться летальный исход. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения являются проведение фототерапии и трансплантация печени.

При II типе заболевания, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу, наряду с менее интенсивной желтухой и уровнем непрямого билирубина в 15-20 раз больше нормы, в крови определяется прямая фракция билирубина. Отличительной чертой является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогностически синдром Криглера-Найяра II типа более благоприятный. Развитие билирубиновой энцефалопатии наблюдается крайне редко.

Первым симптомом наследственно обусловленных нарушений обмена веществ, таких, как галактоземия, фруктоземия, тирозинемия и др., также может быть желтуха, имеющая конъюгационный характер. В первую очередь врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, тяжелая неврологическая симптоматика в виде судорог, мышечной гипотонии, парезов, параличей, атаксии, развитие катаракты, задержки нервно-психического развития. Диагноз подтверждается положительным неонатальным скринингом, наличием галактозы в моче, позитивными пробами на сахар и другими специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае.

Желтуха при гипотиреозе отмечается у новорожденных в зависимости от степени недостаточности функции щитовидной железы и сочетается с другими симптомами заболевания, такими как крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, низкий тембр голоса новорожденного, ранние и упорные запоры и др. В биохимическом анализе крови наряду с непрямой гипербилирубинемией отмечается повышение холестерина. Неонатальный скрининг-тест на гипотиреоз положительный, в крови повышен уровень тиреотропного гормона при снижении Т4. Длительная (от 3 до 12 нед) желтуха при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Своевременная постановка диагноза (в течение первого месяца жизни) и назначение заместительной терапии тиреоидином или L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена.

Желтуха при полицитемии (диабетической фетопатии) обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени на фоне гипогликемии при повышенном гемолизе. Контроль и коррекция гипогликемии, назначение индукторов микросомальных ферментов печени способствуют нормализации обмена билирубина.

Желтуха при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени вследствие обезвоживания и гипогликемии, так и повышенным обратным всасыванием билирубина из кишечника. В данной ситуации лишь устранение пилоростеноза и обструкции кишечника приводят к нормализации пигментного обмена.

Применение лекарственных средств (глюкокортикоиды, некоторые виды антибиотиков и др.) может приводить к резкому нарушению процессов конъюгации в печени вследствие конкурентного вида метаболизма вышеуказанных препаратов. В каждом конкретном случае необходим анализ терапевтических мероприятий, а также знание метаболических особенностей препаратов, назначаемых новорожденному.

Печеночные желтухи являются результатом нарушения функции гепатоцитов с нарушением всех этапов внутриклеточного обмена билирубина. Основными причинами этого вида желтух являются инфекционные и токсические поражения печени.

Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (листерий, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). Токсический гепатит может быть вызван широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеют антибиотики (ампициллин, клавулановая кислота, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, имипинем), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, нитроксолин), сульфониламидные препараты, некоторые антиконвульсанты и нейролептики.

Основными клиническими особенностями гипербилирубинемии, связанной с инфекционным, токсическим или метаболическим поражением печени являются:

* раннее появление желтухи и волнообразный характер желтухи;

* увеличение печени и селезенки;

* раннее появление геморрагического синдрома;

* непостоянный характер ахолии стула;

* темно-желтая моча;

* биохимический синдром холестаза (повышение прямой фракции билирубина > 20%, ЩФ, ГГТ, холестерина, бета-липопротеидов);

* выраженное повышение АЛТ, АСТ; (обычно отношение АЛТ/АСТ > 1);

* нарушение синтетической функции печени (снижение концентрации альбумина, фибриногена, ПТИ < 80%);

* визуализация желчного пузыря при УЗИ;

* вовлечение в патологический процесс других органов и систем с развитием характерного для той или иной инфекции симптомокомплекса.

Для установления возбудителя инфекционного процесса проводятся его идентификация путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение титров специфических иммуноглобулинов М и G.



Источник: studbooks.net


Добавить комментарий