Ретроспективный эпидемиологический анализ гепатита в

Ретроспективный эпидемиологический анализ гепатита в

На правах рукописи

Малинникова

Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТА Е

в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

14.02.02 – эпидемиология

14.01.09 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва – 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской Академии медицинских наук

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Михайлов Михаил Иванович доктор медицинских наук, профессор Ильченко Людмила Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Мукомолов Сергей Леонидович заведующий лабораторией вирусных гепатитов ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора академик РАН, доктор биологических наук, профессор, Зверев Виталий Васильевич Директор ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Учайкин Василий Федорович заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей №1 ГБОУ ВПО «Российский национальный Исследовательский медицинский университет им. Н.И.

Пирогова» Минздрава России

Ведущая организация – ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.

Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится « »_______2014 г. в «10.30» часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 при Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул.

Новогиреевская, д. 3а) »___________________ 2014 г.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В 1981 г. академик РАМН М.С. Балаян в опыте самозаражения обнаружил и описал вирус, ответственный за развитие гепатита Е (ГЕ).

Вирус ГЕ (ВГЕ) классифицирован как член семейства Hepevirida (род Hepevirus).

Сравнительное исследование РНК ВГЕ изолятов вируса из различных регионов мира установило существование как минимум четырех генотипов (1, 2, 3, 4). Основным местом репликации ВГЕ является гепатоцит.

Молекулярно-эпидемиологические исследования последних лет показали разнообразие циркулирующих вариантов ВГЕ у млекопитающих, птиц и рыб. Однако с точки зрения патологии человека интерес представляют только генотипы 1 и 2, которые имеют антропонозное происхождение и способны инфицировать только человека, и генотипы 3 и 4, имеющие зоонозное происхождение и способные инфицировать как человека, так и животных (преимущественно свиней).

Наиболее часто ГЕ регистрируется в Центральной Азии, странах Африки и Латинской Америки, т.е. в регионах с жарким климатом. Для этих территорий характерно возникновение вспышек инфекции, вызванных 1 и 2 генотипами ВГЕ, с вовлечением большого количества (до нескольких тысяч) заболевших. Причиной возникновения вспышек считают некачественное водоснабжение и антисанитарные условия жизни. Подтверждением активного эпидемического процесса ГЕ является высокая частота обнаружения антител к ВГЕ (23,8-28,7%) среди жителей этих регионов.

В отличие от регионов с жарким климатом, эндемичных по ГЕ, в странах с умеренным и холодным климатом вспышечная заболеваемость ГЕ не регистрируется, а частота обнаружения антител значительно ниже – не более 5-8%. Однако, в последние годы среди населения, проживающего в Европе, увеличилось количество зарегистрированных случаев ГЕ, не связанных с выездом в эндемичные регионы. Такие случаи заболевания получили специальное обозначение — автохтонный (гр. autochthn – местный, коренной) ГЕ. Сегодня в научной литературе представлены единичные клинические описания автохтонного ГЕ, вызванного 3 генотипом, в Германии, Дании, Франции, Нидерландах, США, России.

В Японии представлены данные о ГЕ, обусловленным ВГЕ 4 генотипа, приводящего к тяжелым последствиям.

Доказана зоонозная природа ВГЕ, описаны случаи заболевания людей ГЕ после употребления в пищу недостаточно термически обработанной печени или мяса, инфицированного ВГЕ. Это послужило важным доказательством существования возможности заражения человека ГЕ от животного.

Высказаны предположения о существовании хронических случаев ГЕ.

Однако, к настоящему времени исследования, посвященные клиникоэпидемиологической характеристике ГЕ в неэндемичных регионах, носят ограниченный характер, а представление о значимости ГЕ в патологии у лиц, проживающих на таких территориях, нуждаются в расширении и уточнении. При этом в Российской Федерации (РФ) такие исследования практически не проводились. Все это определило выбранную цель исследования.

Цель и задачи исследования Цель настоящей работы — определить особенности эпидемического и инфекционного процесса, вызванного вирусом ГЕ, охарактеризовать клиническое течение данной инфекции в неэндемичных регионах Российской Федерации.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи.

1.Определить распространение ГЕ среди различных групп населения Российской Федерации по результатам обнаружения антител к ВГЕ.

2.Выявить возможность существования эндемичных регионов по ГЕ (анклавов), ранее считавшихся неэндемичными по этой инфекции.

3.Выявить случаи автохтонного ГЕ в Российской Федерации, а также описать его клинические проявления и исходы.

возможность вспышечной заболеваемости ГЕ на неэндемичных

4.Определить территориях Российской Федерации.

5.Дать сравнительную характеристику ГЕ и ГА при вспышечной заболеваемости в неэндемичных регионах по этим инфекциям.

6.Проанализировать факторы риска инфицирования вирусом ГЕ у лиц пожилого возраста, проживающих в эндемичном по данной инфекции районе (на примере Сергиево-Посадского района Московской области).

7.Выявить особенности течения ГЕ у пациентов пожилого возраста. Установить наличие и описать фульминантные формы инфекции.

8.Определить место ГЕ в инфекционной патологии человека на территории Российской Федерации.

Научная новизна работы Подтверждено широкое распространение ВГЕ на территории Российской Федерации, 1.

ранее относящейся к неэндемичной территории.

Установлен факт существования анклавов по ГЕ, то есть эндемичных территорий 2.

(Московская и Белгородская области), в неэндемичных регионах по этой инфекции.

Впервые представлены результаты случаев автохтонного ГЕ в Российской Федерации.

3.

Описано многообразие клинических проявлений и исходов ГЕ – от бессимптомных до фульминантных форм. Эти данные опровергают мнение о ГЕ, вызванном вирусом 3 генотипа, как о легком заболевании.

Впервые дано определение «Случая ГЕ», основанного на данных эпидемиологического 4.

анамнеза, учете клинико-биохимических, серологических, иммунологических и современных молекулярно-биологических методов.

Впервые проведен многофакторный анализ обнаружения анти-ВГЕ у пожилых людей, 5.

проживающих в Московской области. Установлены статистически значимые и незначимые факторы.

Впервые представлены данные о вспышке ГЕ на неэндемичной территории Российской 6.

Федерации, что опровергло мнение о возможной регистрации спорадической заболеваемости ГЕ в таких регионах. Высказано предположение о водном характере вспышки.

Впервые дана сравнительная характеристика клиники ГЕ и ГА, регистрируемых при 7.

вспышечной заболеваемости.

Дана характеристика автохтонного спорадического ГЕ, вызванного ВГЕ 3 генотипа.

8.

Среди заболевших преобладали мужчины пожилого возраста. Инфекция, вызванная ВГЕ 3 генотипа, протекала в виде средне-тяжелых и тяжелых форм и в 4-х случаях завершилась летальным исходом.

Проведен целенаправленный поиск возможных случаев внепеченочных проявлений ГЕ.

9.

Выявлен и описан случай острого ГЕ с клиническими неврологическими проявлениями.

Практическая значимость работы Проведенные исследования большой когорты пациентов (n=147) с острым ГЕ 1.

установили наличие анклавов автохтонного ГЕ на территории, ранее относящейся к неэндемичному региону, что позволяет выделить его из многообразия других вирусных гепатитов и учитывать в структуре инфекционной заболеваемости в Российской Федерации.

Представленная характеристика клинических форм острого ГЕ, его внепеченочные 2.

проявления и исходы заболевания позволят практическим врачам своевременно выявлять ГЕ, проводить адекватное лечение и профилактические мероприятия.

Определение интенсивности вовлечения в эпидемический процесс ГЕ различных 3.

возрастных групп, особенно лиц старше 60 лет, относящихся к группе повышенного риска инфицирования ВГЕ, совершенствуют систему наблюдения и профилактики.

Установленные различия клиники гепатитов А и Е позволяют оптимизировать 4.

дифференциальную диагностику острых вирусных гепатитов, включая и гепатиты неясной этиологии.

Данное определение «Случая ГЕ» с учетом разработанных на основе новых 5.

иммуноферментных и молекулярных методов диагностики, позволяет учитывать заболеваемость ГЕ в официальной статистике.

На основе сформулированных основных клинических синдромов и определения степени 6.

их выраженности, разработаны научно-методические рекомендации по клинической диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике ГЕ. Рекомендации легли в основу монографии «Вирусные гепатиты в схемах, таблицах и рисунках. Руководство по проблеме вирусных гепатитов для врачей-интернов и слушателей ФПДО». Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций для студентов медицинских вузов и в системе последипломного профессионального образования.

Полученные результаты составят теоретическую основу для дальнейшего 7.

целенаправленного исследования наиболее важных аспектов клиники, диагностики и лечения ГЕ.

Выявленные клинико-эпидемиологические особенности ГЕ послужили теоретическим 8.

обоснованием необходимости своевременной информированности населения о реальной опасности ГЕ и об организации профилактических мероприятий в отношении этой инфекции.

Внедрение в практику и учебно-педагогический процесс Результаты проведенных исследований применяются в работе Федерального медикобиологического агентства в области вирусологии, эпидемиологии, диагностики и профилактики социально-значимых инфекций человека – гепатита Е и гепатита А, а также в Коммунальном заведении Львовского областного Совета областная «Львовская инфекционная клиническая больница». Материалы работы включены в педагогический процесс ГБО УДПО Российской медицинской академии последипломного образования г.

Москвы, Российского университета дружбы народов, Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого на кафедрах инфекционных болезней, вирусологии и микробиологии в виде лекций, практических занятий.

Личное участие автора Автором лично организована работа на всех этапах исследования: при формулировании цели и задач исследования; при разработке систематических подходов и организации обследования, личном участии при наблюдении и лечении больных ГЕ; при наборе и обработке статистического материала, анализе и интерпретации полученных данных, а также при подготовке материалов к публикациям и докладам на конференциях по теме диссертации. Полученные материалы проанализированы автором с помощью современных статистических методов и статистически значимы. Автором лично сделаны рисунки и таблицы, документально подтверждающие полученные результаты.

Основные положения, выносимые на защиту Установлено значение ГЕ для здравоохранения Российской Федерации, ранее 1.

считавшейся неэндемичной по этой инфекции. По клиническим и эпидемиологическим характеристикам выделены автохтонные (т.е. местные) и завозные случаи острого ГЕ.

Разработано определение «Случая острого ГЕ». «Подтвержденный случай ГЕ» обнаружение РНК ВГЕ в фекалиях и/или в сыворотке крови, наличие анти-ВГЕ IgM и /или IgG в сочетании с клиническими и биохимическими проявлениями острой инфекции.

«Вероятный случай острого ГЕ» — отсутствие РНК ВГЕ в фекалиях или сыворотке крови, наличие анти-ВГЕ IgM и /или IgG с увеличением титра антител в 4 и более раз в парных сыворотках крови (с интервалом 4-6 недель). При этом клинические проявления инфекции могут быть стертыми или отсутствовать.

Установлена интенсивная циркуляция ВГЕ на территории Российской Федерации.

3.

Выявлена высокая частота обнаружения анти-ВГЕ среди населения Свердловской, Ростовской, Московской области, Хабаровского края, Республик Тыва и Саха-Якутия в различных возрастных группах. Зарегистрировано повышение частоты обнаружения антиВГЕ при увеличении возраста обследованных лиц.

На территории Российской Федерации выявлен анклав по ГЕ – территория с 4.

повышенным уровнем распространения автохтонного ГЕ (Белгородская область). Для этого анклава характерно повышение заболеваемости ГЕ в осенне-зимний период, увеличение числа заболевших в старших возрастных группах населения, преобладание среди больных ГЕ мужчин, выявление ВГЕ 3-го генотипа.

ГЕ, как инфекция путешественников, в Российской Федерации регистрируется в 5.

виде спорадических и групповых завозных случаев ГЕ, вызванных ВГЕ 1-го генотипа.

Однако, на территорию России возможна импортация ВГЕ 4-го генотипа из других регионов мира, в том числе из неэндемичных по ГЕ.

Выдвинута гипотеза о возможности возникновения вспышек ГЕ водного 6.

характера на неэндемичной территории на основании доказанных фактов о существовании вспышки острого ГЕ в неэндемичных регионах, вызванных ВГЕ 3-го генотипа (Владимирская область).

Клинические проявления у больных, вовлеченных во вспышку ГЕ, вызванной 7.

ВГЕ 3е генотипа на неэндемичной территории, не имеют существенных отличий от клиники ГЕ, описанной в эндемичных регионах мира.

Течение ГЕ и ГА у лиц, вовлеченных в групповую заболеваемость на территориях 8.

не эндемичных по этим инфекциям, имеет различия в степени выраженности отдельных клинических проявлений. Так, диспепсический синдром был более характерен для больных ГЕ, а у больных ГА по сравнению с ГЕ чаще регистрируется подъем температуры выше 38,0 С. У больных со среднетяжелым течением ГЕ более длительно (свыше 3-х недель) сохранялись повышенные показатели билирубина (3 нормы), в то время как активность сывороточных аминотрансфераз нормализовались к 20 дню от начала заболевания по сравнению с больными ГА.

Автохтонные случаи ГЕ на территории Российской Федерации характеризуются 9.

различной степенью выраженности клинических проявлений (легкие, средне-тяжелые и тяжелые формы, в том числе с летальным исходом), наличием желтушных и безжелтушных форм. Факторами риска развития фульминантных форм ГЕ являются: пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, суперинфекция и наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Апробация работы Материалы диссертационной работы доложены на VIII, IX, X научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (2010 г., 2011 г., 2012 г.), вопросы гепатологии» г.), заседаниях Бюро отделения «Актуальные (2011 профилактической медицины в Российской академии медицинских наук (2010 г., 2013 г.), Первом конгрессе Евро-азиатского общества по инфекционным болезням (2010 г.), VII Всероссийском форуме «Здоровье нации — основа процветания России» (2011 г.), IX и Х Российских конференциях с международным участием гепатиты «Вирусные – эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (2011 г., 2013 г.), 17 Российской Гастронеделе (2011 г.) в Москве, межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики вирусных гепатитов на современном этапе, стратегия и тактика борьбы в условиях гиперэндемичной заболеваемости в Республике Тыва» (2012 г.), 14 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease (ISVHLD) в Шанхае (Китай, 2012г.), IV и VI Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2012 г., 2014 г.), Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы вирусных гепатитов» в г. Саратове (2012 г.). Представлены постеры на Liver Week. Transforming science to clinical practice в Сингапуре (2013 г.) Апробация диссертации состоялась 4 октября 2013 г. на межлабораторном совете Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук.

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них: 16 – в российских рецензируемых научных журналах из перечня ведущих периодических изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 321 странице текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 262 источника, из них: 28 – отечественных и 234 – иностранных. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами, 35 рисунками, 3 приложениями, документирована 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В работе использован комплекс эпидемиологических, клинико-параклинических, серологических, иммунологических, молекулярно-биологических и (генетических) статистических методов исследования. От всех обследованных лиц были получены образцы сыворотки крови и подписанное информированное согласие. Определение уровня распространения ВГЕ среди условно-здорового населения осуществляли по выявлению антиВГЕ IgM и IgG, в образцах сывороток крови, собранных от пациентов различных лечебнопрофилактических учреждениях, не имеющих инфекционных заболеваний, пациентов дома престарелых, беременных, а так же первичных доноров крови.

В период с 2009 г. по 2010 г. в 6 регионах РФ — Республике Саха (Якутия), Республике Тыва, Хабаровском крае, Свердловской, Ростовской, Московской областях были проведены исследования на выявление антител к вирусу гепатита Е – IgM и IgG. Исследованы 6238 образцов сывороток крови. В исследование были включены 10 возрастных групп (от детей до года и лиц, старше 60 лет).

Учитывая повышенный уровень заболеваемости ГЕ в Белгородской области, нами был проведен сбор сывороток крови (всего 2482) от взрослого населения в различных районах Белгородской области.

Для изучения и сравнения частоты выявления маркеров инфицирования ВГЕ в г.

Коврове, в связи со вспышкой ГЕ на этой территории, ретроспективно исследовано 1019 сывороток крови от жителей этого города. В период до вспышки инфекции исследованы 528 образцов от условно-здорового населения. В сентябре 2009 г. обследовали 41 человека из проживающих в тех подъездах, где среди жителей были зарегистрированы случаи острого ГЕ во время групповой заболеваемости и исследовали 450 образцов у пациентов различных соматических отделений больниц г. Коврова.

Для решения задачи по определению факторов риска инфицирования ВГЕ проведен отбор сывороток и обследование 655 пациентов соматической патологией, поступивших в Центральную районную больницу МУ г. Сергиев-Посад с 01.12.2010 г. по 01.02.2012 г. Для изучения клинико-эпидемиологической характеристики ГЕ в Российской Федерации проведен комплексный анализ случаев данной инфекции как при спорадической, так и вспышечной заболеваемости ГЕ.

Характеристика больных ГЕ при спорадической заболеваемости в РФ Характеристика больных автохтонным ГЕ Для проведения ретроспективного анализа автохтонного ГЕ изучены истории болезни 147 пациентов (55 женщин и 92 мужчины; 1: 1,7), находившихся на лечении в инфекционных отделениях городских больниц Московской, Владимирской, Ленинградской и Белгородской областях. Диагноз — «острый ГЕ» ставился на основании общепринятых критериев с учетом данных биохимических исследований (уровень билирубина, активность АЛТ, АСТ);

этиологической расшифровки (определение антител к ВГЕ IgM и IgG, РНК ВГЕ с исключением этиологической роли других гепатотропных вирусов), а также результатов физикального осмотра пациента. Степень тяжести заболевания определялась с учетом выраженности синдромов интоксикации и желтухи. Выделяли клинические формы ГЕ в зависимости от степени тяжести заболевания. Больные были разделены по следующим клиническим формам течения заболевания: больные с безжелтушной формой ГЕ; больные желтушной формой ГЕ: легкой, среднетяжелой, тяжелой.

Характеристика больных с завозным ГЕ Проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, которые находились на лечении в клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина в г. Санкт-Петербурге с диагнозом ГЕ (2000-2012 гг.).

При анализе архивной документации выявлено 14 больных с заключительным диагнозом «острый гепатит Е». Из них: у 11 пациентов регистрировали спорадические случаи, а трое — были вовлечены в очаг групповой заболеваемости.

Среди больных со спорадической заболеваемостью — 9 мужчин и 2 женщины. Их средний возраст составил 36±18 лет (от 15 до 64 лет). Большинство пациентов — лица молодого возраста (до 45 лет) – 7 больных. Оценка социальной структуры среди заболевших ГЕ показала преобладание работающих или студентов, и только двое являлись пенсионерами.

Изучением эпидемиологического анамнеза больных установлено, что восемь из них являлись мигрантами из стран с тропическим и субтропическим климатом: пять больных – из Индии, а также по одному больному из Непала, Бангладеш и Таджикистана.

Характеристика больного с завозным ГЕ, вызванным ВГЕ 4-го генотипа Впервые описан случай завоза из неэндемичного региона (Корсики) в Россию острого ГЕ, вызванного ВГЕ 4 генотипа. Больной «F», 23 лет, с июня по август 2012 г. периодически жил (по 2 недели в месяц) на Корсике. Заболел 25.08.2012 г. после приезда в Москву. После осмотра пациента нами заподозрен острый вирусный гепатит. У больного исследовали сыворотку крови на маркеры инфицирования вирусами гепатитов А (ВГА), В (ВГВ), С (ВГС), Е и цитомегаловирусом (ЦМВ), а также вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). В связи с отказом от госпитализации клинико-эпидемиологическое расследование, мониторинг клинических и биохимических анализов крови, общего анализа мочи, определение факторов свертывания крови, УЗИ органов брюшной полости и терапия пациенту проводились амбулаторно.

Характеристика больных ГЕ и ГА, вовлеченных в групповую (вспышечную) заболеваемость Характеристика больных автохтонным ГЕ, вовлеченных вспышку в городе Ковров С июля по август 2009 г. в гастроэнтерологическое, хирургическое и инфекционное отделения больниц г. Коврова были госпитализированы 12 человек в возрасте от 31 до 81 года с диагнозами холецистит, желчнокаменная болезнь и гепатит неустановленной этиологии. Проведено расследование этих случаев по исключению этиологической роли ВГА, ВГВ, ВГС, ЦМВ и ВЭБ. Были обследованы 5 мужчин и 7 женщин, средний возраст заболевших составил 67,3 ±14,4 лет. Материал собран на 9-36 день от начала заболевания (в среднем — на 22,5±10,76 день), подробно проанализированы данные эпидемиологического анамнеза, сведения об истории жизни, прослежены течение и исход ГЕ.

Характеристика больных ГА, вовлеченных во вспышку (г. Москва, 2010 г.) С 25 декабря 2009 г. по 15 марта 2010 г. в Москве была зарегистрирована вспышка ГА.

Сыворотки крови 110 пациентов, поступивших в январе 2010 г. в инфекционную клиническую больницу № 3 г. Москвы, были исследованы лабораторией вирусных гепатитов ФГБУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН, на наличие маркеров инфицирования ВГА, ВГВ, ВГС, ВГЕ, ЦМВ и ВЭБ. Проводили исследования РНК ВГА методом ОТ-ПЦР. Средний возраст поступивших в стационар составил 34,6 лет (от 17 до 56 лет). У 5 обследованных в сыворотке крови обнаружены IgM анти-ВГА и РНК ВГА. По официальному заключению органов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, источником инфекции стала контаминированная ВГА вода из несанкционированной скважины на территории предприятия по производству сАЛТов.

Характеристика больных старшей возрастной группы при вспышечной заболеваемости ГА Учитывая, что во вспышку ГЕ в Коврове были вовлечены люди в возрасте старше 60 лет, в рамках настоящей работы было проведен сравнительный анализ клинического течения ГЕ и ГА у больных старшей возрастной группы при вспышечной заболеваемости на неэндемичной территории — во Владимирской и Московской областях. Для этого были сформированы 2 группы больных с ГА, госпитализированных в инфекционную клиническую больницу № 1 г. Москвы в период с 2000 по 2010 г. В первую группу были включены 22 пациента (9 мужчин и 13 женщин, средний возраст – 62,5 года. Диагноз ГА у заболевших был подтвержден обнаружением IgM ВГА. Анализ данных проводился ретроспективно. Во вторую группу вошли 26 больных ГА (11 мужчин и 15 женщин, средний возраст – 48,5 лет).

Характеристика больных завозным ГЕ, вовлеченных в групповую заболеваемость Изучены и проанализированы истории болезни 13 человек с ГЕ, прибывших на учебу в г. Санкт-Петербург из Индии (г. Мумбай) в составе группы, превышающей 200 человек, и поступивших в конце декабря 2011 г. и в январе 2012 г. в клинические стационары города.

Лабораторным подтверждением клинического диагноза «Острый ГЕ» служило обнаружение в сыворотке крови больных специфических маркеров инфицирования ВГЕ — анти-ВГЕ IgМ и IgG. Эпидемиологическое расследование групповой заболеваемости ГЕ, клиническое и лабораторное обследование лиц, контактировавших с заболевшими (обнаружение анти-ВГЕ классов М и G), позволило у 10 из них заподозрить ГЕ в периоде ранней реконвалесценции.

Таким образом, группа пациентов из Мумбая длительное время находилась в очаге инфекции и в г. Санкт-Петербург прибыли лица, имевшие ГЕ на разных этапах инфекционного процесса.

В сводной таблице 1 представлена обобщающая информация по объему выполненных исследований.

Опросник для определения факторов риска инфицирования ВГЕ Нами были составлены две расширенные анкеты для определения факторов риска инфицирования ВГЕ по обнаружению анти-ВГЕ. В основу составления этих анкет легли базовые принципы учета фекально-орального механизма передачи вируса ГЕ. Были учтены данные литературы, опубликованные в последние годы, а также использованы материалы, любезно предоставленные CDC (США) доктором J. Drobeniuc. В анкеты были внесены дополнения и уточнения, учитывающие особенности и специфику жизни в РФ. Кроме того, были включены вопросы по другим возможным путям передачи инфекции (парентеральный, бытовой). В анкете 200 вопросов, в которых отражены основные демографические данные, социальные условия, подробный эпидемиологический анамнез и анамнез жизни, диагноз и показатели функционального состояния печени.

– &nbsp– &nbsp–

Методы исследования Для решения поставленных задач у больных ГЕ, а также пациентов, госпитализированных в соматические отделения Московской, Владимирской, Белгородской областей (всего 1261 человек), проводили мониторинг клинических и биохимических показателей. Оценка клинического профиля и степени тяжести проводилась по субъективным и объективным критериям с учетом динамики болезни, развивающихся осложнений. Тяжесть состояния оценивалась по основным биохимическим показателям общего билирубина и протромбинового индекса. Исследование клинического анализа крови проводили на гематологических анализаторах (производства Швейцарии и США).

Определение серологических маркеров инфицирования ВГА (анти-ВГА IgM и IgG), ВГЕ (анти-ВГЕ IgM и IgG), ВГВ (HBsAg, HBсIgM и IgG), ВГС (анти-ВГС IgM + IgG), ЦМВ и ВЭБ проводили в лаборатории этиологии, диагностики, эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов ФБГУ «ИПВЭ им. М.П. Чумакова» РАМН (зав. лабораторией – д.б.н.

Кюрегян К.К.) по общепринятым методикам. Для этого использовали коммерческие диагностические тест-системы, выпускаемые фирмой НПО «Диагностические системы», г.

Нижний Новгород и «Вектор», г. Новосибирск.

Молекулярные методы Выявление РНК ВГЕ проводили в ОТ-ПЦР с вырожденными праймерами к консервативному участку открытой рамки считывая 2 (ОРС2) ВГЕ. Нуклеиновые кислоты (РНК и ДНК вирусов гепатитов) выделяли методом экстракции фенол-хлороформом при помощи коммерческих наборов для выделения ДНК/РНК из сыворотки или плазмы крови ООО НПФ «ЛИТЕХ» и методом сорбции нуклеиновых кислот на мембране — QIAampViral RNA MiniKit (QIAGEN) в соответствии с инструкцией производителя. РНК/ДНК экстрагировали из образцов сыворотки крови. Генотипирование ВГЕ проводили по общепринятым методикам при помощи секвенирования.

Методы статистического анализа Определение факторов риска обнаружения анти-ВГЕ проводили при помощи вычисления коэффициента корреляции рядов, коэффициента ассоциации и показателя соответствия кси-квадрат. Статистическая обработка результатов эпидемиологического анкетирования в группах лиц с анти-ВГЕ и без анти-ВГЕ проводилась с использованием электронной таблицы 2х2 из пакета программ EpiInfo 6.0. Определяли отношение шансов (oddsratio OR), относительный риск (relatedrisk – RR) и критерий достоверности различий (р).

Анализ количественных признаков производился с помощью пакета статистических компьютерных программ «Biostat» (1998 г.) и EXCEL XP 2003 и программы статистической обработки данных GraphPadPrism 4 с использованием специальных руководств по медицинской и биологической статистике. Она включала: определение средних величин показателей (М), вычисление значений квадратичного отклонения (SD), выявление достоверности различий средних значений показателей в сравниваемых группах, с использованием критерия Фишера и кси-квадрата с поправкой Йетса (различия оценивались как достоверные при вероятности 95% — p0,05). Статистическую обработку результатов исследования при малых выборках проводили по методике, описанной И.Н. Ашмариным и А.А. Воробьевым (1986 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

До начала выполнения диссертационной работы в научной литературе и практических материалах отсутствовала дефиниция определения «Случая острого ГЕ», регистрируемого на неэндемичных территориях. Определение случая заболевания, базируется на имевших место современных критериях для «Возможного случая заболевания» и «Подтвержденного случая заболевания». Эти определения основаны на клинических, эпидемиологических и лабораторных показателях.

Подтвержденный случай острого ГЕ — обнаружение РНК ВГЕ в фекалиях и/или сыворотке крови, наличие анти-ВГЕ IgM и/или IgG в сочетании с клиническими и биохимическими проявлениями острой инфекции.

Вероятный случай острого ГЕ — отсутствие РНК ВГЕ в фекалиях и/или сыворотке крови, наличие анти-ВГЕ IgM и/или IgG с увеличением титра антител в 4 и более раз в парных сыворотках крови (с интервалом в 4-6 недель), при этом клинические проявления могут быть стертыми или отсутствовать.

Важным критерием постановки диагноза ГЕ служат эпидемиологические данные в условиях развившейся или развивающейся локальной вспышки, или предшествующего посещения пациентом эндемичных по ГЕ регионов мира. Отсутствие установленного источника ВГЕ не является критерием исключения диагноза ГЕ.

Распространение гепатита Е в РФ и факторы риска инфицирования ВГЕ Определение антител (IgM и IgG) к ВГЕ среди условно-здорового населения в РФ В репрезентативных выборках, условно-здорового населения шести регионов страны (Московской, Ростовской, Свердловской областях, Хабаровском крае, Республике Саха и Республике Тыва), различающихся по климатическим и социальноЯкутия) экономическим условиям, проведено определение частоты выявления анти-ВГЕ IgG. В исследование было включено 6292 человека из всех возрастных групп населения. В каждую группу входило от 81 до 152 человек. На наличие анти-ВГЕ IgM исследованы образцы сывороток крови, в которых был зарегистрирован позитивный результат обнаружения IgG.

Среди всех обследованных частота выявления анти-ВГЕ IgG составила 4,1% (258/6292). В зависимости от региона проживания частота выявления анти-ВГЕ IgG распределялась следующим образом: 7,5% — в Московской, 4,9% — в Ростовской, 2,6% — в Свердловской областях, 2,1% — в Республике Саха (Якутия), 5,3% — в Республике Тыва и 2,2%

— в Хабаровском крае. Анализ фактических данных по определению анти-ВГЕ IgG показал, что наиболее высокие показатели обнаружены среди населения Московской области и Республики Тыва. Причем в Московской области этот показатель достоверно превышал частоту выявления анти-ВГЕ в Республике Саха (Якутия), Хабаровском крае и Свердловской области соответственно, критерий р0,05).

Анализ частоты серопозитивности по анти-ВГЕ установил общую закономерность – с увеличением возраста обследованных лиц условно-здорового населения увеличивается частота их обнаружения. Так, среди обследованных с зарегистрированными анти-ВГЕ доля лиц старшего возраста (60 лет и более) превосходит другие группы (рис. 1).

В Московской области частота выявления анти-ВГЕ IgG в старшей возрастной группе составила 28,2%, в Ростовской области – 25,3%. В других регионах этот показатель не превышал 15%. Эта закономерность характерна и статистически значима (р0,05) для всех изученных регионов России. Причем, доля серопозитивных лиц в группе старше 60 лет в несколько раз превышает экспоненты, представленные в более молодых возрастных группах (р 0,005). Что касается возрастных групп – до 19 лет и 20-59 лет, статистически значимые различия по частоте выявления анти-ВГЕ отсутствовали во всех шести регионах.

Рис. 1 Доля выявления серопозитивных по анти-ВГЕ IgG лиц в разных возрастных группах условно-здорового населения В настоящее время считается, что обнаружение анти-ВГЕ IgM у условно-здорового населения может косвенно свидетельствовать о наличии относительно недавней встречи с вирусом или же о протекающей инфекции в субклинической или стертой форме. Исходя из этого, проведено тестирование IgM у лиц с наличием анти-ВГЕ IgG.

В 258 образцах сывороток крови, оказавшихся положительными по анти-ВГЕ IgG, выявлено 29 серопозитивных по анти-ВГЕ IgM/IgG, что составило 11,2%. Учитывая результаты исследований M. Fogeda с соавторами о возможном наличии ложно позитивных результатов определения анти-ВГЕ IgM при острых гепатитах, возникающих при инфекциях вызванных ЦМВ и/или ВЭБ, проведено исследование сывороток на наличие IgM к этим вирусам. Во всех случаях зарегистрирован негативный результат, что свидетельствовало об отсутствии неспецифической реакции при определении анти-ВГЕ.

Выявление анти-ВГЕ IgM по регионам было неодинаковым Получено 9 случаев в Ростовской области, 7 — в Республике Тыва, 6 — в Московской области, 3 – в Свердловской области, и по 2 случая — в Республике Саха (Якутия) и Хабаровском крае. Суммарная частота выявления анти-ВГЕ IgM в сыворотках крови условно-здорового населения в изучаемых областях составила Наибольший показатель обнаружения этих антител 0,46%.

зарегистрирован в возрастной группе 60 лет и старше.

Важным показателем выявления текущей инфекции и наличия вируса в организме пациента является обнаружение вирусной РНК. Все 29 образцов сывороток крови, содержащих анти-ВГЕ IgM, были протестированы на наличие РНК ВГЕ. Был обнаружен только один такой образец у жителя г. Ростов-на-Дону. Секвенирование и последующий филогенетический анализ установил его принадлежность к 3 генотипу, субтип 3с ВГЕ.

Учитывая, что сбор сывороток проходил в когорте условно-здоровых людей, а клинические проявления у данного пациента отсутствовали, можно предполагать наличие бессимптомной ВГЕ-инфекции.

Исходя из полученных данных, что Московская область является регионом с наибольшей частотой выявления анти-ВГЕ, а, следовательно, и с более интенсивной

– &nbsp– &nbsp–

Установлено, что частота обнаружения анти-ВГЕ среди женщин и мужчин была близка между собой и составила 6,5% и 8,2% соответственно (р0,05). При определении анти-ВГА так же не было отмечено значительных отличий в зависимости от пола обследованных, места их проживания. Однако частота регистрации позитивных результатов обнаружения анти-ВГА значительно выше (37,5% и 41,9% соответственно; р0,05). Анализ частоты выявления анти-ВГЕ в зависимости от типа источников водоснабжения (централизованное и нецентрализованное) установил несколько более высокую частоту обнаружения анти-ВГЕ и анти-ВГА среди лиц, использующих альтернативные источники (колодцы, открытые и иные источники). Эти показатели для анти-ВГЕ соответственно составили 7,2% и 10,5%, а для анти-ВГА – 39,4% и 46,1%.

Таким образом, проанализировав полученные данные выявления анти-ВГЕ и антиВГА среди жителей этого региона в зависимости от пола, возраста, места проживания и характера потребления воды, установлено, что Московская область является регионом с большей частотой обнаружения анти-ВГЕ и анти-ВГЕ, причем интенсивность циркуляции ВГА значительно выше, чем ВГЕ, особенно среди лиц, использующих альтернативные источники воды.

Определение частоты обнаружения антител (IgM и IgG) к ВГЕ среди больных с соматическими заболеваниями Учитывая, что Московская область является регионом со значительной частотой выявления анти-ВГЕ, а соответственно и более интенсивной циркуляцией ВГЕ, особенно среди лиц старшего возраста (60 лет), нами предпринята попытка определить факторы риска инфицирования ВГЕ у этого контингента.

Первым этапом стало проведение расширенного, строго контролируемого исследования среди жителей Сергиев-Посадского района Московской области, которое включало тестирование 655 образцов сывороток крови на наличие анти-ВГЕ от пациентов, поступавших в отделения неврологии, терапии, травматологии, хирургии, офтальмологии, урологии, пульмонологии, а также обратившихся в поликлинику районной больницы (средний возраст — 73,3±11,4 лет).

Наибольшая частота анти-ВГЕ обнаружена среди пациентов хирургического (21,9%) и неврологического (16,9%) отделений.

Суммарное выявление анти-ВГЕ среди пациентов многопрофильного стационара составило 16,0%. Это позволило приступить к решению задачи по определению факторов риска инфицирования ВГЕ.

Факторы риска выявления антител (IgM и IgG) к ВГЕ в Московской области Одним из центральных, но не решенных вопросов в изучении эпидемиологии ГЕ является вопрос о факторах риска распространения ВГЕ и серопревалентности антител к ВГЕ. Поэтому вторым этапом стало проведение работы по определению этих факторов среди лиц, имеющих антитела к ВГЕ в сравнении с пожилыми людьми без их наличия.

Методом случайной выборки сформированы две группы из пациентов соматических отделений. Первая группа состояла из 101 пациентов старше 60 лет с наличием анти-ВГЕ и рассматривалась как группа, имевшая ранее контакт с вирусом. Вторая группа аналогична первой группе по следующим показателям: количеству обследованных по половой принадлежности (м/ж: 62,4% / 37,6% и 61,45% / 38,6% соответственно); возрасту составу и преморбидному фону, который определял госпитализацию в специализированное отделение.

Среди пациентов первой группы наибольшая частота в спектре (86,14%) исследованных антител принадлежала изолированным анти-ВГЕ IgG, которые были обнаружены у 87 пациентов. У 7 (6,93%) человек в сыворотке крови одновременно были обнаружены IgM и IgG и у 7 (6,93%) — только изолированные анти-ВГЕ IgM (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика обследуемых пациентов из первой группы с анти-ВГЕ IgM и IgG

– &nbsp– &nbsp–

Далее, для углубленного изучения факторов риска инфицирования ВГЕ в Московской области среди пациентов этих групп было проведено анкетирование, направленное на выявление возможных факторов передачи ВГЕ.

Учитывая полученные результаты эпидемиологического анкетирования, нами предприняты попытки сравнить две исследуемые группы. Статистическая обработка в группах лиц с анти-ВГЕ и без них проводилась с использованием электронной таблицы 2х2 из пакета программ EpiInfo 6.0 (Центры по контролю и профилактике заболеваний США).

При этом определяли следующие показатели: отношение шансов (odds ratio — OR), относительный риск (related risk – RR) и критерий достоверности различий (р).

Показатель OR рассчитывали для оценки взаимосвязи между фактором воздействия (фактор риска) и изучаемым исходом (анти-ВГЕ +/-). Интерпретацию показателя проводили следующим образом: когда OR был более единицы (с учетом доверительных интервалов для этого показателя), положительный результат тестирования на анти-ВГЕ в группе лиц с конкретным фактором риска мог быть связан с действием данного фактора. Если OR был равен единице или менее единицы, то фактор воздействия не оказывал влияния на результат выявления анти-ВГЕ. Показатель RR в эпидемиологии является отношением риска наступления определенного события у лиц, подвергшихся воздействию фактора риска (в нашем случае выявление анти-ВГЕ), по отношению к контрольной группе (не выявлены анти-ВГЕ). Оценка этого показателя проводилась так же, как и в случае с OR (более 1 – есть воздействие фактора, 1 и менее – нет воздействия фактора).

Оценка значимости различий проводилась по критерию для оценки нулевой гипотезы с расчетом уровня р и методом доверительных интервалов (ДИ). Если два доверительных интервала не имели общих значений и уровень значимости р был меньше 0,05, различия между группами признавались статистически значимыми.

Все указанные показатели оценивались в совокупности. Заключения о значимости действия изучаемого фактора риска принимались следующим образом: OR1, RR1, p для 0,05 – достоверное действие фактора; OR1, RR1, p для 0,05 — фактор вероятно действует; OR1, RR1, p для 0,05 – фактор достоверно не действует, присутствует обратная (превентивная) зависимость.

Проведенный анализ установил, что единственным достоверным действующим фактором риска являлся ранее перенесенный туберкулез. Факторами вероятного действия служили: ранее перенесенные операции, наличие в анамнезе донорства, контакт с лицами, ранее осуществлявшими поездки в южные регионы мира, посещение анкетируемым южных регионов России, проживание в частном доме, употребление воды из открытых источников, в том числе родниковой, «освященной» и кипяченой воды, а также употребление в пищу птицы. Учитывали информацию о содержании домашнего скота, участие в охоте.

К факторам достоверно не действующим на серопревалентность к ВГЕ относились:

посещения стоматолога; наличие в анамнезе путешествий в южные регионы на отдых;

употребление в пищу полуфабрикатов, свинины, ветчины, фасфуда, колбасных изделий, морепродуктов, в том числе сырых; употребление мяса, приготовленного на открытом огне (шашлык); употребление алкоголя в дозе 80 мл и более; табакокурение; совершение пеших прогулок; отдых в кемпинге.

Таким образом, нам не удалось четко определить факторы серопревалентности (кроме перенесенного туберкулеза ранее). Наличие факторов вероятного действия определяет необходимость их дальнейшего изучения.

Клинико-эпидемиологическая характеристика ГЕ в Белгородской области – «анклаве» по этому заболеванию Единственным регионом России, в котором стали регулярно регистрировать случаи острого ГЕ, стала Белгородская область. По аналогии с данными о широком распространении ГЕ во Франции (Корсика и Марсель), определившими этот регион как анклав по ГЕ, нами предложено обозначить территорию Белгородской области анклавом по ГЕ в РФ. Это положение основано на результатах частоты обнаружения анти-ВГЕ среди условно-здорового населения и оценки заболеваемости ГЕ в Белгородской области.

Распространение антител (IgM и IgG) к ВГЕ в Белгородской области (в различных районах) Для решения поставленной задачи по выявлению эндемичных регионов по ГЕ (анклавов), ранее считавшихся неэндемичными по этой инфекции, проведено обследование условно-здорового населения Белгородской области по районам (табл. 4).

Было установлено, что частота обнаружения анти-ВГЕ среди условно-здорового населения Белгородской области составила 13,42%. При этом, изолированное выявление анти-ВГЕ IgG и IgM составило соответственно 8,3% и 2,5%. Сочетание этих маркеров инфицирования ВГЕ отмечено в 2,62% случаев. При этом уровень наличия анти-ВГЕ был неодинаков в различных районах области.

– &nbsp– &nbsp–

Исходя из вариабельности числа регистрируемых случаев острого ГЕ в районах Белгородской области, была предпринята попытка оценки соотношения уровня обнаружения анти-ВГЕ среди условно-здорового населения районов области и числа случаев ГЕ, зарегистрированных в каждом районе в 2010-2012 гг. В результате проведенного анализа не было выявлено признаков прямой зависимости между числом случаев ГЕ и уровнем обнаружения анти-ВГЕ (р0,5).

Важным было выявить причину возможного источника ВГЕ на территории Белгородской области. Учитывая, что ГЕ имеет зоонозную природу и есть официально доказанные случаи заражения ГЕ людей от плохо термически обработанной свинины, инфицированной ВГЕ, нами проанализирован уровень выявления анти-ВГЕ среди проживающих в области и регистрируемой заболеваемости ГЕ, а также частота обнаружения РНК ВГЕ среди животных свиноферм в некоторых районах этой области.

Сравнительный анализ результатов обнаружения РНК ВГЕ у поросят и частоты выявления анти-ВГЕ у жителей каждого конкретного района с уровнем регистрации заболеваемости ГЕ не выявил прямой зависимости. В Ивнянском районе, где расположена свиноферма с максимальным количеством выявленной РНК ВГЕ у животных (49,5%) среди населения не было зарегистрировано случаев острого ГЕ. Уровень выявления анти-ВГЕ составил 15,4%. В то время как в Белгородском районе показатели обнаружения РНК ВГЕ у поросят и заболеваемость ГЕ среди людей соответственно составили 7,3% и 65 случаев.

Необходимо отметить, что логистика распространения свинины в Белгородской области не имеет строгой привязанности к району, где выращивают свиней.

Регистрируемая заболеваемость в Белгородской области В России до 2013 г. отсутствовала официальная статистика случаев заболеваемости ГЕ. Спорадическая заболеваемость регистрируется в отдельных областях страны, где налажена лабораторная диагностика этой инфекции. В 2011-12 гг. среди населения в Белгородской области в 16 административных территориях было зарегистрировано более 100 случаев острого ГЕ. Причем в структуре всех вирусных гепатитов в 2011 г. по области ГЕ составил 54,4%. Эти показатели являются самыми высокими в РФ. Важно отметить, что в 2011 г. и 2012 г. впервые зарегистрированная заболеваемость острым ГЕ превысила регистрируемую заболеваемость ГА. В 2013 г. это соотношение сохраняется (рис. 2).

Рис. 2. Заболеваемость ГЕ и ГА в Белгородской области (2010 г. — март 2013 г.) Анализ динамики заболеваемости позволяет выделить два выраженных подъемах регистрируемого числа заболевших в течение наблюдаемого периода (март-апрель 2011г. и ноябрь-февраль 2012 г.). Имеется тенденция увеличения числа случаев ГЕ в январе-марте 2013г.

Распределение числа заболевших ГЕ по возрасту (рис. 3) соответствовало максимальным показателям (45 человек и 25 человек) в возрастных группах 50-59 лет и 60-69 лет — 20,3% соответственно. Среди детей и подростков было зарегистрировано (от 1 года до 18 лет) всего 3 (2,44%) случая ГЕ.

Рис. 3. Распределение больных ГЕ по возрасту в Белгородской области (2011-2013 г.г.)

Среди заболевших острым ГЕ в исследуемый период было зарегистрировано 46 женщин и 77 мужчин, что составило 37,4% и 62,6% соответственно. В наиболее поражаемой ВГЕ группе заболевших ГЕ в возрасте от 50 до 59 лет преобладали мужчины в соотношении 2,5:1. В группе пациентов в возрасте 70 лет и старше женщины заболевали чаще (9 против 7).

Среди заболевших острым ГЕ большинство 77,24% (n=95) проживало в городе, а на долю сельских жителей приходилось 22,7% (n=28). Анализ жилищных условий установил, что почти две трети заболевших проживали в отдельных квартирах многоэтажных домов (60,16%; n=74); 37,4% (n=46) — в частном секторе и лишь 3 человека — в общежитии.

Наиболее часто болели пенсионеры и лица рабочих специальностей. Представляется важным, что не было зарегистрировано ни одного случая острого ГЕ среди лиц, работающих на сельскохозяйственных производствах. Вместе с тем, подавляющее большинство людей, проживающих в селе, имели приусадебные участки, а некоторые из них содержали домашних животных.

Из всех обследованных больных острым ГЕ, проживающих в городе, наиболее часто заболевали рабочие, пенсионеры и служащие, что составило 30,5%, 27,4%, 22,1% соответственно, тогда как среди заболевших сельских жителей превалировали пенсионеры (32,1%) и неработающие (25,0%). Уровень заболевших ГЕ медицинских работников, проживающих в городе и селе, достоверно не различался и составил 4,2% и 3,6% соответственно.

Анализ данных эпидемиологического анамнеза по материалам, представленным в историях болезни, был направлен, прежде всего, на определение возможных путей и факторов передачи ВГЕ. В этой связи была проанализирована возможность заражения ГЕ при выездах за пределы области, контакте с больными желтухой, употреблении некипяченой воды или воды из неизвестных источников, употреблении в пищу свинины, морепродуктов, злоупотреблении алкоголем.

За пределы области в сроки, укладывающиеся в инкубационный период ГЕ, выезжало 13 (11,3%) человек из 115 опрошенных, в том числе 1 человек — в город Сочи. Контакт с больными острым гепатитом установлен у 17 (13,82%) человек. Несмотря на то, что возможность заражения ГЕ при употреблении в пищу свинины рассматривается, как наиболее важный фактор заражения, при сборе эпидемиологического анамнеза, этому фактору не было уделено должного внимания. Лишь у трети пациентов отмечено употребление мясных продуктов, причем в 90% случаев приобретенных на рынке. Из анамнеза 115 заболевших больных ГЕ выяснено, что 63 (54,78%) из них также употребляли некипяченую воду.

Парентеральный анамнез (медицинские манипуляции в предшествующие годы) установлен у 117 человек. Отягощенный парентеральный анамнез был зарегистрирован у 19 (16,2%) человек. Это — удаление зубов стоматологом в 14 (12%) случаях, операции – в 4 (3,4%), гемотрансфузии – в 1 (0,85%).

Злоупотребление алкоголем, которое могло привести к иммунодефицитному состоянию, отмечено у 10 (8,13%) наблюдаемых с острым ГЕ.

В процессе анализа заболеваемости ГЕ в Белгородской области выявлено 8 очагов инфекции, в каждый из которых было вовлечено 2-3 человека. Большинство очагов (7 из 8 случаев) носили семейный характер. Пять очагов были зарегистрированы у жителей городов, а три очага — на селе. Начало заболевания у лиц, входящих в очаг, было одновременное или происходило с разницей не более семи дней, что доказывает отсутствие в семье передачи ВГЕ от человека к чловеку.

Таким образом, нами было установлено, что Белгородская область является регионом, где регистрируется высокая распространенность анти-ВГЕ, что является косвенным свидетельством циркуляции ВГЕ среди населения. Спорадическая заболеваемость ГЕ в 2011 г., 2012 г. и 2013 г. впервые превысила заболеваемость ГА. Доказана автохтонность случаев ГЕ. Хотя сравнительный анализ результатов обнаружения РНК ВГЕ у поросят и частота выявления анти-ВГЕ у жителей каждого конкретного района с уровнем регистрации заболеваемости ГЕ не установили прямой зависимости, проблема выявления источника ВГЕ на территории Белгородской области требут дальнейшего изучения.

Клиническая характеристика случаев ГЕ в Белгородской области Изучены истории болезни 123 больных со спорадическим автохтонным ГЕ, госпитализированных в инфекционную больницу имени Е.Н. Павловского г. Белгорода за период 2011-2012 г.г. При сборе эпидемиологического анамнеза у 123 пациентов было установлено, что в период, предшествующий заболеванию (более 6 месяцев) за пределы города никто не выезжал. Контакты с лихорадящими и желтушными больными отрицали.

Это позволило предполагать наличие местного автохтонного заболевания. Все пациенты, у кого была обнаружена РНК ВГЕ (2 человека), были инфицированы вирусом 3-го генотипа.

– &nbsp– &nbsp–

У больных острым ГЕ регистрировали повышение концентрации билирубина (в среднем -до 10 норм), активности сывороточных трансаминаз (до 40 норм). При легких и средне-тяжелых формах ГЕ биохимические показатели быстро нормализовались. У 34,2% пациентов ГЕ характеризовался развитием холестатического варианта. Тяжелое течение заболевания зарегистрировано только у пациентов старше 40 лет. Из них: треть пришлась на больных старше 70 лет. Телеангиэктазия с геморрагическим синдромом встречалась у 10 (8,13%) больных с тяжелой формой ГЕ. Зарегистрированы фульминантные формы течения автохтонного ГЕ у двух пациентов, один из них — с летальным исходом.

Нами были проанализированы клинико-лабораторные изменения в зависимости от пола больного ГЕ. Установлено, что чаще тяжелые фомы ГЕ регистрировались у мужчин (16,7%), чем у женщин (15,5%).

Проведенный анализ клинического течения ГЕ показал увеличение частоты встречаемости тяжелых форм ГЕ и его взаимосвязь с полом.

Клинико-эпидемиологическая характеристика завозных случаев ГЕ в РФ Известно, что эпидемический процесс в неэндемичных странах представлен как завозными, так и местными (автохтонными) случаями, в виде спонтанной (единичной) и групповой заболеваемости.

Ранее считали, что на неэндемичных по ГЕ территориях мира, при отсутствии собственных источников ВГЕ, регистрируемая спорадическая заболеваемость поддерживается за счет завозных случаев. Сегодня проблема ГЕ является одним из разделов туристической медицины. Учитывая это, нами выявлены случаи острого ГЕ, зарегистрированные на территории России, среди лиц, прибывших из эндемичных регионов.

Причем эти случаи регистрировались в виде спорадической и групповой заболеваемости.

Клиническое течение завозных случаев ГЕ при спорадической заболеваемости в Санкт-Петербурге Город Санкт-Петербург не является эндемичным регионом по ГЕ. Однако встречаются спорадические случаи ГЕ среди лиц, поступающих в инфекционный стационар города. Наблюдаемое увеличение числа мигрантов, туристов и студентов из стран с тропическим и субтропическим климатом, повышает риск завоза инфекции.

При анализе архивной документации госпитализированных в стационар с вирусными гепатитами различной этиологии за 2000-2011гг. выявлено 11 больных с установленным диагнозом «Острый гепатит Е». Изучение эпидемиологического анамнеза позволило установить, что 8 из них являлись мигрантами из стран с тропическим и субтропическим климатом: 5 больных – из Индии, а также по 1 пациенту — из Непала, Бангладеш и Таджикистана.

Установлено, что длительность инкубационного периода болезни составила 23,1±8,8 дней. Большинство пациентов переносили ГЕ в желтушной (9 человек) и только у двух пациентов заболевание протекало в безжелтушной форме. Продолжительность преджелтушного периода в среднем составила 6,5±5,3 дней (1-14 дней). В большинстве случаев данный период протекал по астеническому варианту. У 6 пациентов присутствовал диспепсический синдром. У больных преджелтушный период протекал по гриппоподобному варианту, у 2 имелся суставной синдром. На кожный зуд, который сохранялся и в период разгара болезни, жаловались трое пациентов. Субфебрилитет отмечен у 4 пациентов, фебрильная температура – у 3. Длительность лихорадки составляла 5-10 дней.

У всех больных пальпировалась нерезко увеличенная печень.

Во всех случаях заболевание протекало в форме средней тяжести. Цитолитический синдром проявлялся повышением активности АЛТ, что отмечалось у всех пациентов. В среднем уровень АЛТ составил 1869,4±1217 Е/л (от 103 до 3758 Е/л). Гипербилирубинемия регистрировалась у 10 больных (в среднем — 154±117 мкмоль/л; от 8 мкмоль/л до 423 мкмоль/л). Холестатический синдром проявлялся повышением в крови активности ГГТП у 4 (36,3%) пациентов (в среднем — 306±182 Е/л; от 201 Е/л до 516 Е/л), щелочной фосфатазы (ЩФ) — у 4 (36,3%), в среднем — 280±100 Е/л; от 168 Е/л до 364 Е/л. Геморрагический синдром у обследованных больных не отмечался. В разгаре болезни сохранялись следующие проявления: диспепсический синдром — у 3, артралгический синдром — у 1 и кожный зуд — у 3 пациентов. Во всех случаях ГЕ завершился выздоровлением.

Наличие случаев острого ГЕ, как у коренных жителей города, так и у возросшего числа мигрантов в Россию на протяжении последних лет, свидетельствует о постоянной угрозе завоза инфекции в страну из эндемичных территорий по гепатиту Е.

Клиническое течение завозных случаев ГЕ при групповой заболеваемости в Санкт-Петербурге Зимой 2011-2012 г.г. у 3 больных, прибывших из г. Мумбай (Индия), был диагностирован острый ГЕ, желтушная форма, средней тяжести. Они поступили в клиническую инфекционной больницу им. С.П. Боткина г. Санкт-Петербурга на 10, 11 и 21 день от момента прибытия в Россию.

Больные жаловались на слабость, тошноту, желтуху кожи и склер. У одного пациента был зафиксирован подъем температуры до 39 С. Длительность инкубационного и преджелтушного периода определить не представилось возможным. На момент госпитализации у всех больных выявлена гепатомегалия (печень выступала на 0,5-1,5 см ниже края реберной дуги). Течение заболевания оценивалось как среднетяжелое. Показатели клинического анализа крови – в пределах референсных значении. Цитолитический синдром у всех пациентов проявлялся повышением активности АЛТ и АСТ (1517-3869 Е/л и 1023-1775 Е/л соответственно). Уровень билирубина достигал 206 мкмоль/л. Отмечено повышение активности ГГТП в крови (до 110 Е/л), уровень ЩФ не менялся. Нарушений белковосинтетической функции печени не выявлено.

Лабораторным подтверждением клинического диагноза «Острый ГЕ» служило обнаружение в сыворотке крови больных специфических маркеров инфицирования ВГЕ анти-ВГЕ IgМ и IgG. Выявить РНК ВГЕ не удалось, что? вероятней всего, было связано с доступностью образцов для этого исследования лишь в период реконвалесценции.

Эпидемиологическое расследование групповой заболеваемости ГЕ и активное клиническое и лабораторное обследование лиц, контактировавших с заболевшими (обнаружение анти-ВГЕ IgМ и IgG) позволило у 10 из них заподозрить ГЕ в периоде ранней реконвалесценции.

Первый случай завоза ВГЕ 4 генотипа в Российскую Федерацию В работе представлено клиническое, эпидемиологическое и вирусологическое описание первого случая завоза ВГЕ 4 генотипа в Россию.

Клинический пример. Больной «F» заболел 25.08.2012 г., когда почувствовал тошноту, плохой аппетит, зуд кожи. Кроме того отметил эпизод слабости после спортивной нагрузки.дхщлоз Отмечал два эпизода жидкого стула, без примесей. Температуру тела не измерял, ощущения подъема температуры не было. Определить длительность инкубационного периода не представилось возможным. Преджелтушный период продолжался 4 дня, с 28.08.2012 г. заметил насыщенный цвет мочи и осветленный стул.

03.09.2012 г. обратился к врачу. После осмотра врач отметил иктеричность склер и кожные покровы цвета загара с желтоватым оттенком. Был заподозрен вирусный гепатит, среднетяжелого течения. Изменений со стороны гемограммы не выявлено. Цитолитический синдром (на 10 день болезни) проявлялся повышением активности АЛТ (3387 Е/л) и АСТ (910 Е/л), зарегистрирована гипербирирубинемия (за счет увеличения прямой фракции) до 61,2 мкмоль/л. Холестатический синдром характеризовался повышением в крови активности ГГТП до 292 Е/л. Нарушений белковой функции печени не отмечено. Небольшая гепатомегалия сохранялась до 50 дней. Лабораторным подтверждением клинического диагноза «Острый ГЕ» послужило обнаружение в сыворотке крови больных специфических маркеров инфицирования ВГЕ — анти-ВГЕ IgМ и IgG, с нарастанием титров IgG в 6 раз на 53 день заболевания. Подтверждение этиологической роли ВГЕ в возникновении острого гепатита у пациента «F» служит обнаружение РНК ВГЕ. Филогенетический анализ последовательности изолята ВГЕ показал его принадлежность к 4 генотипу. Сравнительный анализ нуклеотидной последовательности участка ORF2 (300 нт) ВГЕ, выделенного от пациента с последовательностями, депонированными в международной базе «F», генетических данных, показал наибольшее сходство данного изолята с вариантами ВГЕ генотипа 4, выделенными во Франции в 2009-2011 гг. от пациентов с автохтонным ГЕ (рис.

3).

Рис. 3. Фрагмент филогенетического деревапациента «F» по ORF2 РНК ВГЕ

Степень сходства с последовательностью ВГЕ генотипа 4, выделенной от пациента с автохтонным ГЕ на востоке Франции в 2009 г. составила 98%, а с последовательностями ВГЕ того же генотипа, выделенными на юго-востоке Франции в 2011 г. от 5 пациентов с автохтонным ГЕ – 98%-99%. Все эти последовательности относятся с субгенотипу 4b.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что инфекция у пациента «F» была вызвана тем же штаммом, что и случаи автохтонного ГЕ, ассоциированного с 4 генотипом вируса во Франции.

Эпидемиологическое расследование позволило установить, что перед заболеванием, с июня по август 2012 г. периодически жил на Корсике. Ел разнообразную пищу, в том числе дегустировал мясные продукты (сырокопченые и кровяные колбасы) в разных деревенских частных лавках. Воду пил, в основном, купленную в бутылках. До июня 2012 г. из Москвы в течение года не выезжал. Перенесенные заболевания: 10 лет назад госпитализирован вместе с семьей в Турции по поводу отравления (диагноз не помнил), мононуклеоз (2010 г.).

Гепатитом, туберкулезом не болел.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют об имеющем место завозе ВГЕ на территорию РФ. Причем, регистрируемая заболеваемость может иметь как спорадический, так и групповой характер. Филогенетический анализ РНК ВГЕ, обнаруженных у таких пациентов, установил их генетическое разнообразие. Помимо характерного для России ВГЕ 3-го генотипа, нами впервые зарегистрировано попадание на территорию РФ ВГЕ генотипа 4.

Клинико-эпидемиологическая характеристика эндемичной заболеваемости ГЕ Вспышка ГЕ в г. Коврове Владимирской области Летом 2009 г. нами зафиксирована вспышка ГЕ среди жителей г. Коврова Владимирской области. В связи с этим, для изучения и сравнения частоты выявления маркеров инфицирования ВГЕ до вспышки ГЕ, ретроспективно исследованы 528 образцов сывороток крови от жителей этого города. В таблице 6 представлены результаты обнаружения антител (IgM и IgG) к ВГЕ в в сыворотках крови собранных в период предшествующей групповой заболеваемости ГЕ.

Таблица 6. Характеристика частоты обнаружения IgM и IgG к ВГЕ среди условноздорового населения г.

Коврова Владимирской области (до мая 2009 г.)

– &nbsp– &nbsp–

сыворотке крови анти-ВГЕ IgM в отсутствие маркеров других вирусов гепатитов (ВГВ и ВГС), был выставлен диагноз острый ГЕ. Таким образом, ГЕ расценен как моноинфекция.

Преджелтушный период протекал по гриппоподобному варианту у 20% пациентов и длился в среднем 10,16±9,9 дней. Средние сроки развития желтухи от начала первых симптомов заболевания составили 4,4±1,2 дня. После появления желтухи больные не чувствовали улучшения состояния, что явилось характерным симптомом для всех обследованных. Заболевание характеризовалось среднетяжелым течением, с постепенным нарастанием симптомов интоксикации. Продолжительность желтушного периода составила 15±4,9 дней. В начале заболевания у всех больных наблюдался астенический синдром, у 8 – диспепсический, озноб и сниженный аппетит беспокоили 7 человек, у 6 была тошнота и/или рвота. Только 5 человек обратили внимание на повышение температуры тела и 4- на зуд кожи. Обращает на себя внимание тот факт, что у наблюдаемых нами больных со среднетяжелым течением достаточно долго сохранялись повышенные показатели билирубина (3 нормы), в то время как аминотрансферазы нормализовались к 20-му дню от начала инфекции.

б) Сравнительная характеристика ГЕ и ГА во время вспышек этих инфекций Проведен сравнительный анализ клинических проявлений и лабораторных показателей у больных ГЕ и ГА при вспышечной заболеваемости во Владимирской и Московской областях. Для этого были сформированы 3 группы. В первую группу вошли 12 больных ГЕ, госпитализированных в городскую больницу г. Коврова Владимирской области.

Во вторую группу были включены 22 больных ГА, госпитализированных в инфекционную клиническую больницу № 1 г. Москвы в период с 2000 г. по 2010 г. Третья группа была сформирована из 26 больных ГА, вовлеченных во вспышку ГА в г. Москве и Московской области.

Анализ показал, что заболевание у больных ГЕ и ГА развивалось с постепенным нарастанием симптомов интоксикации. Средние сроки появления желтухи от начала первых симптомов заболевания регистрировались: в группе 1 (больные ГЕ) в среднем через 4,4 дня, в группе 2 (больные спорадическим ГА) — через 8,4 дня и в группе 3 (больные из вспышки ГА) — через 9,75 дней. Желтуха на 3-5 день болезни была зарегистрирована в 1 группе у 9 (75%) пациентов, а во 2 группе – у 3 (13,6%). При оценке достоверности различий установлено, что желтуха появляется раньше у больных с ГЕ, чем у больных с ГА (p0,05).

Течение заболевания у подавляющего большинства больных ГЕ и ГА было оценено как среднетяжелое. У всех пациентов зарегистрирован цитолитический синдром.

Учитывая необходимость ранжирования сравниваемых групп по такому важному критерию как возраст, нами было принято решение провести сравнительный анализ выраженности клинических проявлений заболевания у больных спорадическим ГА (средний возраст — 62,5 лет) и вовлеченных во вспышку этой инфекции (средний возраст — 47,3 лет).

Результаты анализа показали, что и при спорадических и при вспышечных случаях ГА у больных в представленных возрастных группах, заболевание проходило без видимых различий. Исходя из этого, мы посчитали возможным провести сравнительный клинический анализ двух групп (1 и 2) пациентов старшей возрастной группы – у лиц пожилого возраста (старше 60 лет).

Исследуя клинические проявления и лабораторные показатели у больных ГЕ и ГА при вспышечной заболеваемости во Владимирской и Московской областях, мы пришли к выводу, что существуют некоторые особенности течения ГЕ на неэндемичных территориях.

К ним относятся: более частая регистрация болевого и диспепсического синдрома, а также сохраняющаеся гипербилирубинемия после нормализации уровня активности аминотрансфераз. Представленные результаты изучения первой зарегистрированной групповой заболеваемости ГЕ на территории России и Европы являются основой для накопления фактических данных.

в) лабораторная диагностика случаев ГЕ во время вспышки При помощи иммуноферментного анализа (ИФА) определение серологических маркеров инфицирования ВГА, ВГВ, ВГС, ВГЕ, ЦМВ и ВЭБ. Учитывая, что все заболевшие ранее не были вакцинированы против ГА, обнаружение IgG анти-ВГА свидетельствует о ранее перенесенном ГА.

Таким образом, этиологическая роль вируса гепатита А в возникновении групповой заболеваемости может быть исключена (табл. 8).

– &nbsp– &nbsp–

11 Л.М.А. М 31 33 — + + + Б.Б.Н. М 70 36 — + + + — * — день проведения исследования от начала заболевания Важным доказательством этиологической роли ВГЕ в возникновении групповой заболеваемости гепатитом является обнаружение у трех заболевших РНК ВГЕ. Выявление РНК ВГЕ проводили в ОТ-ПЦР с вырожденными праймерами к консервативному участку открытой рамки считывая 2 (ОРС2) ВГЕ. Для подтверждения специфичности детекции РНК ВГЕ и последующего филогенетического анализа выявленных вариантов вируса проводили прямое секвенирование амплифицированных фрагментов генома ВГЕ. Наличие вирусной РНК было зарегистрировано на 10, 11 и 41 день от начала заболевания. Филогенетический анализ последовательностей трех изолятов ВГЕ показал их принадлежность к субтипу 3е ВГЕ. Все три изолята обладали высокой степенью гомологии (более 95%), что позволяет предполагать общий источник инфицирования.

г) Доказательство гипотезы о водном пути распространения ГЕ в г. Коврове Важнейшим разделом анализа вспышечной заболеваемости является поиск возможного общего источника ВГЕ и изучение путей его передачи. Анализ данных эпиданамнеза установил, что общим фактором, зарегистрированным у всех заболевших, является употребление некипяченой воды. Учитывая этот факт, более пристальное внимание было уделено возможной реализации водного фактора передачи ВГЕ. Для анализа возможных связей инфекции с водным источником был проведен забор крови у 41 жителя, проживавших в тех же подъездах домов, где проживали лица, заболевшие острым ГЕ, проявившимся развитием желтухи. У 2 из них были обнаружены анти-ВГЕ IgM, что расценивалось нами как показатель недавнего инфицирования ВГЕ. Анти-ВГЕ IgG обнаружены у 11 из 41 обследованных, что составило 26,8% (р0,05). Причем этот показатель был в 2 раза выше, чем частота обнаружения анти-ВГЕ IgG у тех лиц, чья кровь была собрана до мая 2009 г., т.е. до вспышки ГЕ.

Анализ других факторов возможной передачи ВГЕ (передача через недостаточно термически обработанную свинину, заражение через контаминированные пищевые продукты, при контакте с животными, парентеральным путем и др.) не выявил их значения в распространении ГЕ в г. Коврове.

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о впервые установленном существовании вспышечной заболеваемости ГЕ (12 случаев в июле-августе 2009 г.) на территории РФ, ранее считавшейся неэндемичной по этой инфекции.

Фактические данные подтверждают нашу гипотезу о водном факторе распространения ГЕ.

Клинико-эпидемиологическая характеристика спорадической (автохтонной) заболеваемости ГЕ в РФ Клиническая характеристика больных острым ГЕ С целью клинико-эпидемиологической оценки спорадического (автохтонного) ГЕ в Российской Федерации, нами проведен ретроспективный анализ 147 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в инфекционных и соматических отделениях городских больниц в Московской, Владимирской и Белгородской областях. Диагноз «Острый ГЕ» ставился на основании общепринятых критериев с учетом данных объективного осмотра, биохимических исследований (уровень билирубина, активность АЛТ, АСТ), этиологической расшифровки (определение антител к ВГЕ IgM и IgG, РНК ВГЕ, с исключением этиологической роли других гепатотропных вирусов), а также результатов объективного осмотра пациентов. Степень тяжести заболевания определялась с учетом выраженности синдрома интоксикации и желтухи.

Это были 92 мужчины (средний возраст — 54,92±12,82) и 55 женщины (средний возраст — 53,16±15,9) в соотношении 1:7.

По нашим наблюдениям, у пациентов инкубационный период длился от семи дней до двух месяцев. Исследования показали, что в начале заболевания превалировали астенический и диспепсический синдромы. Мужчины чаще, чем женщины (53,3% и 45,5% соответственно) отмечали признаки гриппоподобного синдрома, а женщин более часто, чем мужчин (52,7% и 43,5% соответственно) беспокоили диспепсические явления. Причем, такой симптом как зуд кожи у женщин встречался достоверно чаще, чем у мужчин (60,0% и 27,2% соответственно, p0,05). После развития желтухи, в среднем на 4-5 день от начала заболевания, у больных ГЕ не наступало улучшения состояния, как это бывает у больных с ГА. В подавляющем большинстве случаев преобладало среднетяжелое течение заболевания, что составило 76,9% от всех больных ГЕ. У 9 (6,12%) из наблюдаемых пациентов болезнь проходила в легкой форме, а у 25 (17,0%) — развилось тяжелое течение гепатита. Из 147 пациентов желтушная форма ГЕ отмечена у 135 (91,84%) пациентов, а в 12 (8,2%) случаях зарегистрирована безжелтушная форма ГЕ. У 135 человек желтуха развилась на 5,52±5,14 (0день от начала появления первых симптомов. У всех заболевших сохранялось преобладание астенического и диспепсического синдромов. Длительность основных симптомов в желтушном периоде составила в среднем 10,2±6,2 дней. Частота выявляемых симптомов острого ГЕ в желтушный период при тяжелом и среднетяжелом течении представлена в таблице 9.

Таблица 9. Частота симптомов у больных в желтушный период в зависимости от тяжести течения спорадического автохтонного ГЕ в неэндемичных регионах РФ (n=135)

– &nbsp– &nbsp–

Таким образом, прослеживается тенденция увеличения количества тяжелых случаев спорадического автохтонного ГЕ с возрастом пациентов.

Пациенты со спорадическим автохтонным ГЕ имели различные сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, атеросклероз и другие). У всех больных с тяжелой формой ГЕ были диагностированы также хронические заболевания с преобладанием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. У 4 (2,7%) из 147 больных острым ГЕ развилась фульминантная форма гепатита, которая закончилась летальным исходом. Цитолитический синдром проявлялся повышением активности АЛТ, что отмечалось у всех пациентов в разгар заболевания.

Гипербилирубинемия регистрировалась у 105 пациентов (в среднем — 201,2±159,0 мкмоль/л;

от 46 мкмоль/л до 938 мкмоль/л).

Среди наблюдаемых больных заболевание в безжелтушной форме ГЕ протекало у 12 (8,16%) человек. У 48 (32,65%) больных холестатический синдром проявлялся повышением в крови ГГТП, в среднем — 299,8±129,38 Е/л (от 100 Е/л до 589 Е/л), ЩФ — у 86 (58,5%), в среднем — 521,6±198,08 Е/л (от 262 Е/л до 1257 Е/л). Длительность холестатического и цитолитичекого синдромов имели некоторые особенности — билирубинемия сохранялась более длительный период, чем активность трансаминаз.

27 пациентов не скрывали факт злоупотребления алкоголем, при этом у более половины из них (21 человек) в биохимическом анализе крови отмечен выраженный холестаз, а у 6 заболевание протекало в среднетяжелой форме, но без выраженных признаков нарушения образования желчи. Доля пациентов, злоупотреблявших алкоголем с тяжелым течением ГЕ, составила 52,4% (10 человек), а пациентов с ГЕ средней степени тяжести человек). Нами не установлено статистически значимых различий между частотой развития холестаза у больных ГЕ, злоупотребляющих алкоголем, и у пациентов без вредных привычек.

В России широко распространены ГА, ГВ и ГС, их наличие может приобрести решающее значение и усугубить течение ГЕ. Среди больных острым ГЕ нами выявлено 63 (51,2%) пациента, в сыворотке крови которых были определены маркеры вирусов гепатитов другой этиологии. Из 147 больных с острым ГЕ у 46 (31,3%) установили в анамнезе перенесенный ГА и у 16 (10,88%) – маркеры ГВ.

Таким образом, 12 (63,16%) из 19 пациентов с тяжелым течением острого ГЕ имели маркеры инфициpования другими вирусными гепатитами, причем у 3 из них заболевание протекало как суперинфекция, в результате чего развился фульминантный гепатит с летальным исходом.

Для подтверждения этиологической принадлежности к ГЕ использовали молекулярные методы выявления РНК ВГЕ. При определении нуклеотидной последовательности анализируемых фрагментов вирусных геномов было установлено, что все пациенты с наличием РНК ВГЕ (8 человек) были инфицированы ВГЕ 3-го генотипа. Средний уровень вирусной нагрузки в образцах, взятых от пациентов, составил 1,05104 копий/мл.

Генотипирование выделенных изолятов, поиск мутаций в анализируемых регионах вирусного генома, установило, что у части больных (Белгородская область) источником ВГЕ стали инфицированные животные (свиньи). Это подтверждается высокой степенью сходства нуклеотидных последовательностей между изолятами, более 95% (рис. 4).

Таким образом, изучены клинические проявления у больных острым ГЕ. Установлены некоторые особенности течения инфекции: преимущественно болеют взрослые от 30 лет; в пpeджeлтушном периоде превалируют астенический и диспепсический синдромы;

отмечается отсутствие улучшения самочувствия больного после появления желтухи;

выраженные диспепсические симптомы и длительная билирубинемия при нерезко выраженной активности трансаминаз наблюдается в период разгара болезни; характерна гепатомегалия без сочетанного увеличения селезенки. Возможно фульминантное течение заболевания, суперинфекция ВГЕ может приобретать решающее значение и усугубить ГЕ.

Проведение филогенетического анализа (секвинирование РНК) у части больных установило, что источником ВГЕ могут стать инфицированные животные (свиньи).

Рис. 4. Филогенетические взаимоотношения изученных изолятов ВГЕ, выделенных от пациентов с ГЕ и свиней, в области ОРС2. Для каждого изолята указаны место (Белгород (Bel) или Владимир (Vlad)) выделения и источник (человек (human), свинья (swine)).

В настоящее время современный этап изучения неврологических проявлений у больных ГЕ характеризуется накоплением клинических наблюдений.

Задачей исследования также явилось определение уровня распространения ВГЕ среди пациентов неврологических отделений многопрофильных больниц, путем обнаружения частоты антител к ВГЕ. Кроме того планировалось выявить и дать характеристику неврологическим проявлениям у больных ГЕ. Для этого проведено определение анти-ВГЕ IgM и IgG среди пациентов неврологических отделений многопрофильных больниц Московской, Владимирской и Белгородской областей (n=231), а так же условно-здорового населения этих регионов (n=1406 человек — 1179, 89 и 138 человек соответственно по областям). Изучаемые группы пациентов, получающих лечение в неврологических отделениях, были близки по демографическим характеристикам.

Анализ проведенных исследований показал, что высокий уровень выявления антиВГЕ среди больных неврологическими заболеваниями определяется интенсивной циркуляцией ВГЕ, характерной для старших возрастных групп населения. Однако, пациенты, получающие лечение в неврологических отделениях, не относятся группе повышенного риска инфицирования ВГЕ.

Исходя из задачи исследования, было уделено особое внимание к неврологическим проявлениям, сопутствующим инфекционному процессу. Выявлен случай неврологических расстройств у одного больного.

Исходы острого гепатита Е В работе представлены первые клинико-эпидемиологические описания случаев фульминантного течения автохтонного ГЕ у больных, проживавших в Европейской части России: во Владимирской, Белгородской и Московской областях, т.е. в регионах, неэндемичных по этой инфекции. В нашем исследовании из 147 заболевших ГЕ у 4 (2,72%) развилась фульминантная форма гепатита. Все 4 пациентов — мужчины, старшего возраста (средний возраст — 68±14,35 лет). Важно заметить, что первоначально больные были госпитализированы в соматические отделения с поражениями печени неинфекционной патологии, что свидетельствует об отсутствии настороженности клиницистов в отношении вирусных гепатитов у пожилых.

При оценке эпидемиологического анамнеза заболевания всех пациентов было установлено, что никто из них не выезжал за пределы РФ и не посещал регионы, эндемичные по ГЕ. Это позволило расценить ГЕ как автохтонный.

Все пациенты поступили в стационар в состоянии средней тяжести и не имели клинических предвестников развития фульминантного течения заболевания. Сравнительный анализ клинических проявлений у представленных больных не выявил значимых отличий.

Клиническая картина заболевания характеризовалась нарастающими проявлениями астенического и диспепсического синдромов. У наблюдаемых пациентов печеночная энцефалопатия развивалась в сроки 22,75±7,73 дня. Фульминантный ГЕ у 3-х пациентов закончился летальным исходом в условиях инфекционного отделения, один пациент умер через 3 дня после его перевода в пульмонологическое отделение областной больницы.

На наш взгляд, значимым наблюдением является то, у пациентов имелся широкий спектр хронических заболеваний, трое больных злоупотребляли алкоголем.

Ключевым моментом в подтверждении диагноза ГЕ у всех больных явилось обнаружение анти-ВГЕ IgМ и IgG и у двоих из них была изолирована РНК ВГЕ 3 генотипа.

Таким образом, фульминантные формы автохтонного ГЕ на территории РФ развились у мужчин старшего возраста. Можно предположить, что у данных больных сочетание факторов риска, таких как пол, возраст, сопутствующие заболевания и злоупотребление алкоголя имели значение для формирования более тяжелого и длительного течения ГЕ.

Современная система эпидемиологического надзора и профилактика ГЕ Система эпидемиологического надзора за ГЕ В настоящее время в РФ отсутствует научно-обоснованный комплекс систем по эпидемиологическому надзору за ГЕ. Единственная работа, где представлена схема эпидемиологического надзора за ГЕ, выполнена исследователем из Нижнего Новгорода А.В.

Поляниной. Данная схема, построенная на основополагающих принципах отечественной эпидемиологии, дополнена нами на основании результатов, полученных при выполнении исследования.

Информационная подсистема При реализации этой подсистемы считается необходимым вести учет всех возможных форм заболевания (клинически выраженных, бессимптомных и потенциально возможного «носительства» ВГЕ). Центральное положение занимает четкое определение случая заболевания. Ранее мы дали определение, которое было сформулировано для подтвержденного случая и для вероятного случая острого ГЕ.

Эпидемиологический мониторинг. В 2013 г., руководство здравоохранения России приняло решение о включении данных о случаях острого ГЕ в реестр официальной регистрации инфекционной заболеваемости страны. ГЕ отмечен на одной трети территорий страны (23 из 86 территориальных образований) с колебанием заболеваемости на 100 тыс.

человек от 2,15 (Белгородская обл.) до 0,02 (Забайкальский край). Официальная регистрация позволит проводить оценку динамики заболеваемости ГЕ, как на конкретных территориях, так и в стране в целом. Кроме того это решение повышает ответственность и ориентирует органы здравоохранения на целенаправленную диагностику ГЕ в лечебных учреждениях.

Сегодня обязательный, целенаправленный Серологический мониторинг.

мониторинг за иммунным статусом по ГЕ органами практического здравоохранения не проводится. Однако, наличие высокочувствительных и специфичных диагностических препаратов для обнаружения анти-ВГЕ позволяет провести анализ уровня скрытой циркуляции вируса. Эта работа сосредоточена в научно-исследовательских учреждениях страны.

Полученные нами результаты позволили определить: возраст риска по ГЕ (лица старших возрастных групп); группы риска; регионы потенциально высокой циркуляции вируса (анклавы по ГЕ).

Клинический мониторинг. Внимание клиницистов к ГЕ может стать определяющим фактором в ранней диагностике этого заболевания. Вместе с тем, не менее важна настороженность врачей других специальностей (врачей-гастроэнтерологов, хирургов и др.).

Изменение представления о том, что ГЕ — инфекция жарких стран — необходимое условие для более полного контроля за этой проблемой отечественного здравоохранения.

Социально-экологический мониторинг. Исходя из понимания, что ГЕ – зооноз, информация о наличии свиноводческих хозяйств, системы утилизации их отходов, имеет большое значение. Мониторинг состояния коммунально-хозяйственных систем, учет социального и бытового уровня жизни населения с выделением возможных групп риска с учетом характера их питания и стиля жизни, позволит контролировать распространение ГЕ инфекции с фекально-оральным механизмом передачи.

Подсистема эпидемиологической диагностики нужна для определения конкретных проявлений эпидемического процесса. Для этого необходим оперативный и ретроспективный анализ. Учитывая зоонозный компонент в распространении ГЕ на территории России, важно отдельно выделить мероприятия по оперативному и ретроспективному анализу распространения ГЕ среди животных (поросят). Общей задачей данной подсистемы, как среди людей, так и животных, является изучение конкретных проявлений ГЕ; обнаружение территорий и факторов риска передачи вируса; обнаружение групп и времени риска. Полученные данные станут основой разрабатываемых рабочих планов контроля и профилактики ГЕ.

Подсистема управления. Полученные данные о ГЕ на конкретной территории определяют необходимость научно-обоснованных управленческих решений, в том числе создание целевых перспективных программ по разработке плана профилактических и противоэпидемических мероприятий.

должна быть построена по классическим принципам Профилактика ГЕ эпидемиологии с воздействием на все три звена эпидемического процесса: на источник ВГЕ, на пути и факторы передачи ВГЕ, на восприимчивое население к ВГЕ. Однако, принципиальным положением, отличающим профилактику ГЕ от ГА, является учет зоонозного компонента эпидемического процесса. Наличие животных как возможного источника ВГЕ, циркулирующего у них и патогенного для человека, определяет целесообразность контроля за инфицированными животными и уменьшения риска передачи инфекции. Встает вопрос о необходимости разработки и внедрении в ветеринарную службу вакцины против ГЕ для животных. Её массовое использование позволит ликвидировать ГЕ в исреде поросят.

В качестве возможных мероприятий, направленных на разрыв путей передачи, должно осуществляться:

1.благоустройство населенных пунктов;

2.санитарное благоустройство свиноводческих ферм, пунктов по забою животных.

Наличие групп повышенного риска инфицирования ВГЕ определяет особенности разрыва путей передачи в каждой из них:

— для работников свиноводческих ферм: повышенные требования санитарной культуры, неукоснительное выполнение режимов работы с животными, автоматизация рабочих процессов и т.д.;

— для фермеров, выращивающих поросят в домашних условиях: осведомленность о возможности заражения ГЕ, строгое соблюдение требований противоэпидемического режима и уничтожение фекальных отходов;

— для охотников: запрет на использование в пищу сырой печени кабанов, соблюдение гигиенических норм, запрет на использование неизвестных источников водоснабжения и открытых водоемов;

— для работников коммунально-хозяйственных служб: строгое соблюдение правил противоэпидемического режима;

— для лиц с выраженными иммунодефицитными состояниями (при трансплантации органов, ВИЧ-инфекции и др.): постоянный контроль по выявлению возможного инфицирования ВГЕ, неукоснительное соблюдение правил личной гигиены;

— для лиц, выезжающих в регионы, гиперэндемичные по ГЕ: неукоснительное выполнение правил личной гигиены, запрет на использование неизвестных источников водоснабжения и открытых водоемов; отказ от употребления продуктов частных производителей.

Воздействие на восприимчивое население к ВГЕ возможно, прежде всего, с помощью вакцинации населения, относящегося к группам риска по ГЕ. Единственный препарат, разработанный и производящийся в Китае, проходит первые постмаркетинговые испытания в регионе, гиперэндемичном по ГЕ.

Выводы

1. Впервые установлена значимость ГЕ для здравоохранения Российской Федерации территории мира, ранее считавшейся неэндемичной по этой инфекции. Дана клиническая характеристика автохтонных (т.е. местных) случаев острого ГЕ. Определены особенности эпидемического процесса присущие ГЕ на территории России.

2. Впервые в России на основе комплексного подхода (учет клинико-эпидемиологических и лабораторных показателей) разработаны определения случаев острого ГЕ («подтвержденный» и «вероятный» случаи ГЕ).

Впервые при исследовании репрезентативной выборки с помощью строго 3.

контролируемого исследования 6-и различных регионов России (Свердловской, Ростовской, Московской областей, Хабаровского края, Республик Тыва и Саха (Якутия) установлены сопоставимые результаты, свидетельствующие о скрытой и неравномерной циркуляции ВГЕ на отдельных территориях России: частота обнаружения анти-ВГЕ колебалась от 2,1% в Республике Тыва до 7,5% в Московской области. Для всех изученных регионов было характерно увеличение частоты обнаружения анти-ВГЕ обследованных, достигая своего максимума среди лиц 60 лет и старше. Наибольший показатель в этой возрастной группе зарегистрирован в Московской области.

4. Единственным достоверным фактором риска инфицирования ВГЕ является раннее перенесенный туберкулез. Полученные данные свидетельствуют о том, что это заболевание, приводящее к развитию иммуннодефицитного состояния организма, способствует восприимчивости к ВГЕ.

5. Впервые на территории Российской Федерации обнаружен анклав (второй в Европе) с повышенным уровнем распространения ГЕ. Это подтверждается высокими показателями регистрируемой заболеваемости. Так, число заболевших острым ГЕ в 2011г. составило 88 случаев (5,8 на 100 тыс. населения), а в 2012 г. – 65 (4,3 на 100 тыс. населения). Об этом же свидетельствует частота обнаружения анти-ВГЕ среди жителей всех районов Белгородской области (в среднем 14,11%, с колебанием от 4,6% до 28,7%). Впервые для анклава установлена осенне-зимняя сезонность. Наиболее часто ГЕ болели городские жители. Среди них преобладали мужчины в возрастных группах 50-59 и 60-69 лет. Об автохтонном характере заболевания свидетельствует то, что большинство пациентов до заболевания не выезжали за пределы области и не имели контактов с больными из других регионов.

Установлено, что у части больных источником ВГЕ стали инфицированные животные Это подтверждается высокой степенью сходства нуклеотидных (свиньи).

последовательностей (свыше 95%) между изолятами ВГЕ у животных и людей с ГЕ

6. Подтверждено положение, что ГЕ является инфекцией путешественников (спорадические и групповые случаи). Впервые в мире зарегистрирован случай завоза ГЕ группой лиц, прибывших из эндемичного региона (Индия, г. Мумбай). Все больные находились в разных стадиях инфекционного процесса. Так же впервые в мире описан случай импортации ВГЕ 4го генотипа из Франции в Россию. Клинико-вирусологическая картина соответствовала средне-тяжелому течению заболевания с благоприятным исходом.

7. Опровергнуто общепринятое мнение об отсутствии вспышек острого ГЕ, вызванных ВГЕ генотипа на неэндемичных территориях мира. Так зарегистрирована и изучена 3-го вспышка ГЕ (12 человек) среди жителей г. Коврова Владимирской области. При этиологической расшифровке вспышки применен алгоритм исследований включающий в себя: выявление РНК ВГЕ, анти-ВГЕ классов IgM и IgG, при отсутствии маркеров острых гепатитов А, В, С, G, ЦМВ и ВЭБ. Секвенирование РНК ВГЕ позволило установить его 3е генотип, с высокой степенью сходства нуклеотидных последовательностей между изолятами, более Эпидемиологическое расследование вспышки установило 95%.

практически одновременное начало заболевания, вовлечение в неё лиц старших возрастных групп. Косвенным подтверждением служило то, что все заболевшие употребляли не кипяченую воду из-под крана в домах, где непосредственно до возникновения вспышки произошла авария на водопроводной и канализационной сетях. Другие общие факторы отсутствовали. Выдвинутая гипотеза, что вспышка гепатита Е имела водный характер, подтверждается обнаружением высокого уровня выявления анти-ВГЕ среди жителей подъездов – у 13 из 41 (31,7%), в которых проживали больные острым ГЕ. Этот показатель превышал более чем в два раза уровень выявления анти-ВГЕ среди жителей города Коврова, зарегистрированный за год до начала этой вспышки (12,3%).

8. Впервые описано клиническое течение ГЕ у лиц, вовлеченных во вспышку ВГЕ-инфекции, вызванной 3е генотипом на неэндемичной территории. Установлено, что ГЕ по своей клинической картине не отличается от течения этого заболевания, описанного на эндемичных территориях, характеризуется средне-тяжелым течением с наличием желтушного синдрома. Уровень активности сывороточных трасаминаз (АЛТ и АСТ) колеблется от нормы до более 60 норм; билирубинемия от 3 до 24 норм; нормализация биохимических показателей регистрируется через 1,5 — 2 месяца. Анти-ВГЕ в крови сохраняется в течение 1,5 года от начала заболевания (срок наблюдения).

9. Впервые установлены различия в особенностях клинического течения острого ГЕ и ГА на территориях, не эндемичных по этим инфекциям. Гриппоподобный синдром встречается реже у пациентов с ГЕ, в то время как диспепсический синдром, артралгии и зуд кожи у этих больных отмечается чаще, чем при ГА. В начале заболевания концентрация билирубина была выше у больных ГА. Однако в период выздоровления, при нормализации активности сывороточных аминотрансфераз (к 20 дню заболевания), сохранялась у пациентов с ГЕ гипербилирубинемия (более 3-х норм).

10. Впервые описаны особенности клинического течения автохтонных случаев ГЕ на территории России (147 наблюдений). Определен широкий спектр проявлений инфекции: по тяжести (легкие, средне-тяжелые и тяжелые формы с летальным исходом), выраженности клинических проявлений при наличии или отсутствии желтухи. Установлены факторы риска развития фульминантных форм ГЕ (пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, наличие сопутствующих заболеваний и вирусных гепатитов другой этиологии). Зарегистрирован случай неврологических проявлений при остром ГЕ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные клинико-эпидемиологические особенности ГЕ указывают на необходимость обязательного включения в комплекс обследования при этиологической диагностике острых и хронических гепатитов, особенно не дифференцированных, определение серологических маркеров инфицирования ВГЕ, включая тестирование РНК ВГЕ с последующим секвенированием. Полученные результаты должны быть применены в качестве дополнительной информации для изучения факторов распространенности ГЕ и анализа путей передачи на конкретной территории.

2. В клинической практике для повышения качества диагностики ГЕ следует внедрить и использовать определения «случая гепатита Е». На основе сформулированных основных клинических синдромов и определения степени их выраженности, разработать научнометодические рекомендации по клинической диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике ГЕ.

3. С целью повышения эффективности в осуществлении контроля за ГЕ необходимо уделить внимание эпидемическому процессу ВГЕ-инфекции, которая может протекать в виде спорадической и групповой заболеваемости. Случаи острого ГЕ могут быть как местные (автохтонные), так и завозные, причем не только из гиперэндемичных регионов мира, но и стран, в которых ранее не регистрировался ГЕ (например, юг Франции).

4. Факт существования случаев фульминантного ГЕ с летальным исходом, указывает на необходимость привлечения особого внимания клиницистов к проблеме развития тяжелых форм ГЕ у пациентов из группы риска. Учет возможности протекания инфекции в виде хронического заболевания требует обязательного динамического наблюдения за реконвалесцентами ГЕ.

5. Интенсивность вовлечения в эпидемический процесс лиц, относящихся к группе повышенного риска инфицирования ВГЕ, позволяет рекомендовать лицам старших возрастных групп и с выраженным иммунным дефицитом (после трансплантации органов и тканей, ВИЧ-инфицированным, употребляющим наркотики и др.), поступающим как в инфекционные, так и в отделения другого профиля, включить в алгоритм обследования определение маркеров ВГЕ (IgM, IgG) и РНК ВГЕ, для выявления скрытой циркуляции ВГЕ в этой когорте людей.

6. Выявленные эпидемиологические особенности ГЕ, позволяют рекомендовать включение комплекса серологических и молекулярно-генетических исследований на ВГЕинфекцию в объектах внешней среды при эпидемиологическом расследовании в случаях вспышечной заболеваемости гепатитами неустановленной этиологии.

7. При разработке противоэпидемических мероприятий против ГЕ использовать комплексный подход с привлечением не только медицинской, но и ветеринарной службы.

Особенное внимание уделять разработке научно-обоснованных программ с информированием населения, а также лиц, входящих в группу повышенного риска инфицирования ВГЕ (работников свиноферм, ветеринаров, охотников и др.) об этой инфекции и мерах по предупреждению возможного заражения.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Исаева О.Е., Гордейчук И.В., 1.

Солонин С.А., Зайцев О.В., Заботина Е.Е., Манина Т.А., Лисицина Е.В., Душина И.Ф., Штурмина С.М., Краснов В.П., Груздев К.Н., Брызгалов С.П., Лисицин Е.А. Групповая заболеваемость гепатитом Е в г. Коврове Владимирской области (Предварительное сообщение) // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН. «Медицинская вирусология». – 2009. – Т. XXVI. – C. 239-245.

Малинникова Е.Ю., Лисицина Е.В., Кюрегян К.К., Исаева О.Е., Каштанов Д.В., 2.

Морозов И.А., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Случай фульминантного автохтонного гепатита Е в неэндемичном регионе // Мир вирусных гепатитов. – 2010. – №1. – С.19-28 Цыганова Е.В., Знойко О.О., Солонин С.А., Петракова Н.В., Талло Т., Петрова Т., 3.

Мальков И.Г., Исаева О.В., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И., Виделль А., Исагулянц М.Г., Малышев Н.А. Описание клинического случая острого гепатита с ретроспективным обнаружением маркеров вирусов гепатитов Е и С // Мир вирусных гепатитов. – 2010. – №1. – С.29-36 Малинникова Е.Ю.,Кюрегян К.К., Исаева О.Е., МихайловМ.И. Гепатит Е — значение 4.

для практического здравоохранения // Современные достижения азербайджанской медицины. – 2010. – №4. – С.14-24 (на азерб. языке).

Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Дадашева А.Э. Распространение и значение 5.

инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С среди больных, находившихся в гематологическом стационаре // Современные достижения азербайджанской медицины. – 2010. – №3. – С.50-52.

6. MalinnikovaE.Y., IsayevaO.E., MixaylovM.I. HepatitE – praktikshiyy nmayiyysi // Azrbaycantbabtininmasirnailiyytlri. – 2010. – №4. – С.58-67.

Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Мамедов М.К. Гепатит Е: новый взгляд на 7.

«старую» инфекцию // Современные достижения азербайджанской медицины. – 2011. – №3.

– С.3-7 Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И., Юсифов А.И., Мамедов М.К. Антитела к вирусу 8.

гепатита Е у онкологических больных //Азербайджанский журнал онкологии и гематологии.

– 2011. – №2. – С.112-114 Михайлов М.И., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю., Солонин С.А., Исаева О.В.

9.

Вирусный гепатит Е (этиология, эпидемиология, патогенез, особенности распространения на территории Хабаровского края) // Информационно-аналитический обзор. Выпуск №31. – Хабаровск, 2010. – 50с.

10. Якимчук К.С., Малинникова Е.Ю., Полещук В.Ф., Михайлов М.И. Роль вирусов гепатита А и Е в развитии аутоиммунных заболеваний // Вопросы вирусологии. – №4. – 2011. – С.27-29.

11. Малинникова Е.Ю., Зайцев О.В., Исаева О.В., Кюрегян К.К., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Сравнительная клиническая характеристика гепатитов Е и А при групповой заболеваемости // Инфекционные болезни. – 2011. – Т.9. – №4. – С.11-15

12. Герасун Б. А., Грицко Р. Ю., Герасун А. Б., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в схемах, таблицах и рисунках. Руководство по проблеме вирусных гепатитов для врачей-интернов и слушателей ФПДО. Учебник. Львов.: 2012. – 122 с, илл.

13. Сторожаков Г.И., Федоров И.Г., Ильченко Л.Ю., Мерзликина Н.Н., Косюра С.Д., Осканова Р.С., Боглаева Г.А., Шустова Н.С., Тюрин И.Н., Зюзина А.А., Степанова Е.А., Солонин С.А., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И. Случай описания гепатита Е. Сложности дифференциального прогноза желтухи у пожилого пациента // В мире вирусных гепатитов. – 2011. – №2-3. – С.25-32

14. Mikhailov M., Malinnikova E., Zaytsev O., Lisitsyna E., Isaeva O., Gordeychuk I., Kyuregyan K. Autochthonous outbreak and sporadic cases of hepatitis E in Russia // 14 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Shanghai, China. 22-25June, 2012,р.225

15. Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А., Зайцев О.В., Лисицина Е.В., Михайлов М.И. Доля гепатита Е на неэндемичных территориях России // Журнал инфектологии.– 2012. – Т.4. – №3. – С.70-71

16. Mikhailov M., Kozhanova T., Solonin S., Klushkina V., Popova O., Isaeva O., Malinnikova E.,Kyuregyan K. Seroprevalence of hepatitis E in Russian Federation: results of population study // 14 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Shanghai, China. June 22-25, 2012,р.181

17. Перадзе Х.Д., Эсауленко Е.В., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И.

Ретроспективный клинико-эпидемиологический анализ случаев гепатита Е в СанктПетербурге // Журнал инфектологии. – Т.4. – №1. – 2012. – С.65-67

18. Малинникова Е.Ю., Мамедов М.К., Михайлов М.И. К 30-ти летию идентификации вируса гепатита Е // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – №5. – 2012. – С.119-121

19. Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А., Кожанова Т.В., Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., КюрегянК.К. Эпидемиология вирусных гепатитов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2013. – №1. – С. 78-85

20. Малинникова Е.Ю., Зайцев О.В., Пономаренко Т.А., Коптюг Г.В., Землянский О.А., Михайлов М.И. Некоторые клинические аспекты вирусного гепатита Е // Журнал инфектологии.– 2012. – Т.4. – №3. – С.70

21. Эсауленко Е.В., Малинникова Е.Ю., Перадзе Х.Д., Яковлев А.А., Михайлов М.И.

Спорадические и групповые завозные случаи гепатита Е в г. Санкт-Петербурге // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2013. – №1. – С. 38-41

22. Малинникова Е.Ю., Коптюг В.Г., Потемкин И.А., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И.

Неврологические проявления гепатита Е // Инфекционные болезни. – 2013. – №1. – С.16-20

23. Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И. Гепатит Е (история изучения) // В мире вирусных гепатитов. – 2013. – №2. –С.6-12

24. Потемкин И.А., Курегян К.К., Исаева О.В., Белякова В.В., Щибрик Е.В., Поляков А.Д., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И. Распространение маркеров гепатита Е среди доноров крови в Регионах Российской Федерации // Гематология и трансфузиология. – 2013. – № 4. – С.26-29

25. Исаева О. В., Mухаммед А.М.Е., Козлов В.Г., Малинникова Е. Ю., Кюрегян К. К., Михайлов М. И. Обнаружение вируса гепатита Е среди кроликов на территории РФ (Москва) // В мире вирусных гепатитов. – 2013. – №2. – С. 27-31

26. Ильченко Л.Ю., Малинникова Е.Ю. Фульминантные случаи гепатита Е //

Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 2. Режим доступа:

www.science-education.ru/111-10590 – № гос. регистрации 0421200037.

27. Mikhailov M.I.,MalinnikovaE.Yu., Isaeva O.V., Gordeychuk I.V., Solonin S.A., Potemkin I.A., Kyuregyan K.K. Possible water-borne HEV infection in a non–hyperendemic region Hepatology international Official journal of Asian pacific Association for the Study of the Liver. V.

7, Supplement 1, June 2013, P.454-455

28. MalinnikovaE.Yu., Shibrik E.V., Koptyug V.G. Clinical features of hepatitis E in Russian Federation Hepatology international Official journal of Asian pacific Association for the Study of the Liver. V. 7, Supplement 1, June 2013, P.453-454

29. Потемкин И.А., Малинникова Е.Ю., Дьяррассуба А., Mохаммед А.М.Е., Щибрик Е.В., Поляков А.Д. Обнаружение антител к вирусу гепатита Е среди жителей Белгородской области. // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – №.

www.science-education.ru/95-4569

30. Малинникова Е.Ю., Коптюг В.Г., Михайлов М.И. Клиническая характеристика автохтонного гепатита Е в Российской Федерации // Журнал инфектологии. – Т.5. – №3. – 2013. – С.56-60

31. Малинникова Е.Ю., Л.Ю. Ильченко, М.И. Михайлов Диагностика вирусного гепатита Е // Инфекция и иммунитет. — 2013. — Т. 3, № 4. — С. 379-384.

32. Кюрегян К.К, Малинникова Е.Ю., Дьяррассуба А., Mохаммед А.М.Е., Землянский О.А., Поляков А.Д. Заболеваемость острым гепатитом Е в Российской Федерации // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 2. www.scienceeducation.ru/95-4569

33. Малинникова Е.Ю. Особенности гепатита Е на современном этапе изучения энтеральных инфекций // Журнал Инфекционные болезни – 2014. – №1. – С. 59-65

34. Малинникова Е.Ю. Вирусный гепатит Е. Современное представление этиологии, эпидемиологии, диагностики, клиники и профилактики // Журнал Инфекционные болезни.

Новости. Мнение. Обучение. – 2014. – №2. – С. 7-18

35. Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А. Факторы риска обнаружения антител к вирусу гепатита Е среди жителей регионов с низким уровнем распространения этой инфекции // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 2. www.scienceeducation.ru/95-4569 (дата обращения: 09.03.2014).

Благодарности Считаю своим приятным долгом выразить глубокую признательность за содействие в проведении исследований, внимание к работе, ценные рекомендации и теплое отношение моему научному консультанту и Учителю – доктору медицинских наук, профессору, член-корреспонденту РАМН Михаилу Ивановичу Михайлову. От всей души хочу поблагодарить доктора медицинских наук, профессора Людмилу Юрьевну Ильченко за ее поддержку моих идей и инициатив, за веру в мои способности и придания более ясного смысла моей работе.

Благодарю за активную помощь в исследованиях, результатом которых явилась данная работа, сотрудников Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова ФАНО – д.б.н. К.К. Кюрегяна, к.б.н. О.Е.Исаеву, к.м.н. И.В.Гордейчук, к.м.н. С.А. Солонина, И.А.Потемкина.

Искренне признательна коллегам следующих учреждений за плодотворное сотрудничество:

заведующему отделением вирусных гепатитов Инфекционной клинической больницы им. Е.Н.

Павловского, г. Белгорода, к.м.н. В.Г. Коптюг, к.м.н. А.Д. Полякову и Щибрик Е.В.- Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Белгородской области, а также к.м.н. О.В. Зайцеву, М.Г. Заботиной, Т.А. Маниной, из Центральной больницы г. Коврова, к.м.н. Е.В. Лисициной из МУЗ Городской больницы № 6, г. Владимир и И.Ф.

Душину, С.М. Штурмину, В.П. Краснову — Центр гигиены и эпидемиологии в Владимирской области в Ковровском и Камешковском районе, С.П. Брызгалову, д.м.н. Е.А. Лисицину-Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Владимирской области, а так же д.в.н., профессору К.Н. Груздеву — Департамент ветеринарии Владимирской области.

Хочу отдельно поблагодарить коллег с кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета МЗ РФ – д.м.н., профессора Е.В. Эсауленко, к.м.н. Х.Д Перадзе, принявших участие в данной работе.

Выражаю свою признательность главным врачам: д.м.н., профессору Н.А. Малышеву (инфекционная клиническая больница № 1, г. Москва), д.м.н., профессору А.А. Яковлеву (клиническая инфекционная больница им. С. П. Боткина, г. Санкт-Петербург), к.м.н.

П.В. Верину (Сергиев-Посадская Центральная Районная больница), А.Е. Баранову (инфекционная клиническая больница им. Е.Н. Павловского, г. Белгород) за предоставленную возможность работать в возглавляемых ими учреждениях.

СОКРАЩЕНИЯ

– &nbsp– &nbsp–


Источник: net.knigi-x.ru


Добавить комментарий